CADHERIN EGF LAG 七通道 G 型受体 1

平面细胞极性（PCP）是用于全局细胞极化的术语，例如哺乳动物体毛沿前后轴的排列或内耳静纤毛束的方向。CELSR1 是一种 PCP 蛋白，它参与定向信号的传递，以对齐上皮层内的单个细胞或多细胞簇，它们作为一个群体极化（Devenport 和 Fuchs，2008 年）。

▼ 克隆与表达

通过筛选小鼠胚胎 cDNA 文库，Hadjantonakis 等人（ 1997 , 1998 ）获得了编码 3,034 个氨基酸的 7-pass 跨膜 G 蛋白偶联受体的 cDNA，他们将其命名为 cadherin EGF LAG 7-pass G-type receptor-1（Celsr1）。Celsr1 包含被认为是蛋白质-蛋白质相互作用介质的基序。在其细胞外区域，它在 N 末端有一个连续的钙粘蛋白重复块，然后是一个具有 7 个表皮生长因子（EGF; 131530 ）样重复序列的区域，这些重复序列被 2 个层粘连蛋白 A（ 150320 ） G 型（LAG）重复序列中断。通过原位杂交和 RT-PCR 分析，Hadjantonakis 等人（1997）在第 11.5 天的小鼠胚胎中检测到神经管、脑、肺上皮和新生眼睑中显着水平的 Celsr1。在成年小鼠中，在脊髓、眼睛和大脑中检测到表达，主要在侧脑室、第三脑室和第四脑室的室管膜细胞中。Celsr1 蛋白的结构、推定的 G 连锁信号特性和受限表达表明它是一种参与接触介导的通讯的受体。

▼ 基因功能

Devenport 和 Fuchs（2008）发现，随着新生毛囊的前倾、形态极化和沿前后轴的分子分隔，胚胎小鼠皮肤中的细胞形状和细胞骨架极化发生显着变化。使用在 Vangl2（ 600533 ）和 Celsr1 中具有点突变的胚胎小鼠，他们发现这些蛋白质在胚胎表皮基底层内不对称分布，它们的不对称分布相互依赖，并推动毛囊沿前后轴方向排列。Fzd6（ 603409 ）也是成人毛囊定向所必需的。Fzd6 不对称地定位在表皮中，并被 Celsr1 招募到细胞接触中。Devenport 和 Fuchs（2008）得出结论，PCP 蛋白在哺乳动物表皮的早期起作用，以协调使毛囊在身体轴上极化。

▼ 基因结构

通过基因组序列分析，Wu 和 Maniatis（2000）确定 FMI2 基因与 FMI1 基因（CELSR3；604264）一样，包含 35 个外显子。所有 9 个原钙粘蛋白胞外域重复序列均由大的第一个外显子编码。FMI2 的内含子比 FMI1 的大。

▼ 测绘

通过种间回交分析，Hadjantonakis 等人（1997）将小鼠 Celsr1 基因定位到近端 15 号染色体。通过 FISH，他们将人类 CELSR1 基因定位到染色体 22q13.3。

▼ 分子遗传学

神经管缺陷

基于Curtin 等人对小鼠的研究（2003）（见动物模型）, Robinson 等人（2012 年）对 36 名颅骨裂（CRN）胎儿的 CELSR1 基因进行了测序，这是最严重的神经管缺陷类型（见182940），其中神经管从中脑或延后脑到脊柱底部保持开放。在 6 名患者中发现了错义变异，但在细胞转染研究中，只有 3 个变异（S2964L、R2438Q 和 P2983A）被证明会导致适当的膜定位降低。罗宾逊等人（2012）提出，一些已识别的变体可能会改变平面细胞极性通路并有助于 CRN 的发展。

在一组 473 名患有各种形式的开放性和闭合性神经管缺陷（ 182940 ）或尾部发育不全（ 600145 ）的患者中，Allache 等人（2012 年）在 12 名患者的 CELSR1 基因中发现了 13 个新的错义变异，其中 11 名患有神经管缺陷，1 名患有尾部发育不全。还鉴定了一个无义变体和 1 个框内缺失，但每个都是从未受影响的父母那里继承的。在 639 名对照中未发现新的和罕见的变体（频率低于 1%）。未进行变体的功能研究。总体而言，在 2.9% 的神经管缺陷患者和 3.3% 的尾部发育不全患者中发现了潜在的致病性 CELSR1 变异。阿拉切等人（2012）表明 CELSR1 基因的变异可能有助于这些疾病的发展。

通过直接测序 CELSR1 基因，Lei 等人（2014 年）在来自加利福尼亚的 192 名神经管缺陷脊柱裂患者中的 2 名（1%）中发现了杂合移码突变（604523.0001和604523.0002 ）。体外功能分析表明，这两种突变都改变了 CELSR1 蛋白的亚细胞定位，并损害了 CELSR1 和 VANGL2 之间的物理关联（ 600533），降低了招募 VANGL2 进行细胞间接触的能力。未对患者组织进行研究。在患者中也发现了另外六种杂合错义变异，其中 4 种被预测为致病性（A1023G、I1124M、T1362M 和 R2497C），但未在对照或 Exome Variant Server 数据库中发现，但未对这些变异进行功能研究执行。

淋巴畸形 9

Gonzalez-Garay 等人在来自 3 代淋巴管畸形 9（LMPHM9; 619319 ）家庭的 5 名受影响妇女中（2016）鉴定了 CELSR1 基因中的杂合无义突变（W1957X; 604523.0003）替代。通过全外显子组测序发现并通过 Sanger 测序确认的突变与家族中的疾病分离。它不存在于 1000 Genomes Project、Exome Sequencing Project 或 ExAC 数据库中。未进行该变体的功能研究，但预计会导致功能丧失。作者假设，如果突变截短蛋白被表达，它将缺少几个重要的功能域，包括整个钙粘蛋白结构域、5 个 EGF 结构域和 LamG 结构域。研究结果表明，有缺陷的平面细胞极性信号通路可能有助于淋巴水肿的发展。

在 5 名 LMPHM9 无关患者中，Maltese 等人（2019）鉴定了 CELSR1 基因中的杂合功能丧失突变（参见，例如，604523.0004 - 604523.0006）。通过下一代测序发现并通过 Sanger 测序确认的突变与家族中的疾病分离，并有不完全外显率的证据。未进行变体的功能研究和患者细胞的研究。这些患者是 95 名具有相似表型的先证者队列的一部分。因此，CELSR1 突变占先证者的 5.3%，作者建议将其添加到诊断基因组中。

Erickson 等人在 5 名来自 LMPHM9 大型多代家庭的受影响女性中（2019）在 CELSR1 基因（ 604523.0007 ）中发现了一个杂合移码突变。通过全外显子组测序发现并通过 Sanger 测序证实的突变与家族中的疾病分离，但表现出不完全外显率，特别是在临床上未受影响的男性携带者中。未进行变体的功能研究和患者细胞的研究。作者指出，CELSR1 参与血管内皮细胞迁移和增殖。

▼ 动物模型

在孤立的诱变实验中，Curtin 等人（2003 年）鉴定了 2 种由于 Celsr1 基因杂合突变而具有异常摇头行为（“旋转周期”和“崩溃”）的新型小鼠突变体。杂合突变小鼠在 Corti 器官中的感觉毛细胞方向存在缺陷，表明平面细胞极性存在缺陷。纯合突变体表现出严重的神经管缺陷，与未能启动神经管闭合导致的颅骨裂相一致。Celsr1 小鼠突变体的鉴定为 Celsr 家族在哺乳动物平面细胞极性中的功能提供了第一个证据，并支持平面细胞极性途径参与脊椎动物神经形成。

耶茨等人（2010）表明，平面细胞极性基因 Celsr1 和 Vangl2 的突变导致转基因小鼠的肺发育中断和肺结构缺陷。Celsr1（Crsh）和Vangl2（Lp）小鼠突变体的肺很小，畸形，分支较少，到妊娠晚期表现出间质间充质增厚和囊状形成缺陷。在抑制 Rho 激酶（ 601702 ）（PCP 信号通路的重要下游效应器）后，这些分支缺陷的重现。上皮完整性被破坏，细胞骨架重塑受到干扰，突变内胚层没有正常分支以响应趋化因子 FGF10（ 602115）。Celsr1 和 Vangl2 蛋白存在于肺上皮细胞内的受限空间域中。作者得出结论，Celsr1 和 Vangl2 是正常胎儿肺发育所必需的，并且可能是对该过程至关重要的新信号通路的关键组成部分。

▼ 等位基因变体（ 7个精选示例）：

.0001 神经管缺陷，易感性
CELSR1，2-BP INS，5050TG
Lei 等人在患有神经管缺陷（NTD; 182940 ）的患者中表现为脊柱裂（2014）在 CELSR1 基因的 TG 重复序列中发现了一个杂合的 2-bp 插入（c.5050_5051insTG），导致在残基 1706 处发生移码和提前终止。在 190 个对照样本中未发现缺失。

.0002 神经管缺陷，易感性
CELSR1，2-BP DEL，5719TG
Lei 等人在患有神经管缺陷（NTD; 182940 ）的患者中表现为脊柱裂（2014）在 CELSR1 基因的 TG 重复中发现了一个杂合的 2-bp 缺失（c.5719_5720delTG），导致在 1944 残基处发生移码和提前终止。在 190 个对照样本中未发现缺失。

.0003 淋巴管畸形 9
CELSR1、TRP1957TER
Gonzalez-Garay 等人在来自 3 代淋巴管畸形 9（LMPHM9; 619319 ）家庭的 5 名受影响妇女中（2016）鉴定了 CELSR1 基因中的杂合 c.5871G-A 转换（c.5871G-A，NM_014246.1），导致 trp1957-to-ter（W1957X）取代。通过全外显子组测序发现并通过 Sanger 测序确认的突变与家族中的疾病分离。它不存在于 1000 Genomes Project、Exome Sequencing Project 和/或 ExAC 数据库中。未进行该变体的功能研究，但预计会导致功能丧失。作者假设，如果突变截短蛋白被表达，它将缺少几个重要的功能域，包括整个钙粘蛋白结构域、5 个 EGF 结构域和 LamG 结构域。研究结果表明，有缺陷的平面细胞极性信号通路可能有助于淋巴水肿的发展。

.0004 淋巴管畸形 9
CELSR1、IVSDS、TA、+2
在一名 11 岁女孩（病例 1）和她的父亲患有淋巴畸形 9（LMPHM9；619319）中，Maltese 等人（2019）在 CELSR1 基因（c.5226+2T-A, NM_014246.1）中发现了一个杂合的内含子 T 到 A 颠换，预计会导致剪接缺陷。该突变是通过二代测序发现并通过Sanger测序确认的；没有进行变体的功能研究和患者细胞的研究，但预计会导致功能丧失。

.0005 淋巴管畸形 9
CELSR1，IVSDS，GA，+1
Maltese 等人对一名 32 岁的女性（病例 2）和她患淋巴畸形 9（LMPHM9；619319）的母亲进行了研究（2019）确定了 CELSR1 基因（c.6739+1G-A, NM_014246.1）中的杂合内含子 G 到 A 转换，预计会导致剪接缺陷和功能丧失。通过下一代测序发现并通过 Sanger 测序确认的突变遗传自她受影响的母亲。未进行变体的功能研究和患者细胞的研究。

.0006 淋巴管畸形 9
CELSR1、GLU290TER
在一名 14 岁女孩（病例 3）中，患有淋巴畸形 9（LMPHM9；619319），Maltese 等人（2019 年）在 CELSR1 基因中鉴定出杂合的 c.868G-T 颠换（c.868G-T，NM_014246.1），导致 glu290-to-ter（E290X）取代。该突变是通过二代测序发现的，并通过桑格测序确认。她未受影响的父亲和兄弟携带突变，表明不完全外显。没有进行变体的功能研究和患者细胞的研究，但预计会导致功能丧失。

.0007 淋巴畸形 9
CELSR1，1-BP DUP，5121C
Erickson et al.在 5 名来自大型多代家庭的淋巴畸形 9（LMPHM9; 619319 ）的受影响妇女中（2019）在 CELSR1 基因中发现了一个杂合的 1-bp 重复（c.5121dupC, NM_014246.1），预计会导致移码和过早终止（Ile1708fsTer44）。通过全外显子组测序发现并通过 Sanger 测序证实的突变与家族中的疾病分离，但表现出不完全外显率，特别是在临床上未受影响的男性携带者中。未进行变体的功能研究和患者细胞的研究。