肌张力障碍 11，肌阵挛

肌阵挛性肌张力障碍 11（DYT11）是由染色体 7q21 上的ε-肌聚糖基因（SGCE; 604149 ）中的杂合突变引起的，因此该条目使用了数字符号（#）。

▼ 说明

肌阵挛-肌张力障碍是一种遗传异质性疾病，其特征是肌阵挛抽搐主要影响近端肌肉。在大多数患者中观察到肌张力障碍，通常是斜颈或作家抽筋，但偶尔可能是该疾病的唯一症状。这种疾病的发作通常在第一个或第二个十年。症状通常对酒精有反应，患者也可能有精神异常（Valente 等人，2003 年；Schule 等人，2004 年）。

▼ 临床特征

肌阵挛性肌张力障碍或肌阵挛性肌张力障碍以肌张力障碍为核心特征，但也可能出现类似肌阵挛的震颤或快速抽动。发病年龄、身体受累模式、肌阵挛的存在和对酒精的反应都是可变的。原发性肌阵挛是从第一个或第二个十年开始的相对温和的病症，并且作为具有不完全外显率的常染色体显性遗传特征遗传。一些原发性肌阵挛患者也有肌张力障碍，但通常没有其他神经系统症状，并且可能对酒精有显着反应（Nemeth，2002）。

在一个法裔加拿大背景的家庭中，一位父亲和他的 9 个孩子中的 5 个在 10 岁或 20 岁时出现肌阵挛，良性病程没有癫痫发作、痴呆或除肌阵挛以外的神经系统体征（Mahloudji 和 Pikielny，1967 年）。由于病例性质的不确定性，弗里德赖希在 1881 年在此基础上引入了多发性副肌阵挛这一术语，因此最好将这些病例称为遗传性原发性肌阵挛。

Daube 和 Peters（1966）报道了 2 个遗传性原发性肌阵挛家族，每个家族的受影响成员至少发生了 4 代，存在男性对男性的遗传，但有些是跨代的。Symonds（1953）描述了一名男子和他 6 个孩子中的 5 个的夜间肌阵挛。Muller 和 Kupke（1990）将Mahloudji 和 Pikielny（1967）报道的家庭解释为他们所谓的肌阵挛性肌张力障碍，即扭转性肌张力障碍与肌阵挛（肌肉抽搐）的关联。他们指出了Benedek 和 Rakonitz（1940）、Quinn 等人报道的患有相同疾病的家庭（1988）和Kurlan 等人（1988 年）。

与其他形式的肌张力障碍（例如，128100）不同，肌阵挛性肌张力障碍可能对乙醇摄入高度敏感，并且通常对氯硝西泮治疗也有高度反应，并且通常呈良性过程。凯勒曼等人（1990）描述了一个 6 代瑞典家庭患有酒精反应性遗传性肌阵挛。对20名受累者进行临床检查，发现17人的手臂、肩部和颈部出现肌阵挛。肌阵挛的发病年龄在2-3岁之间。腿部肌张力障碍的发病时间为 6 至 18 个月大。

尼加德等人（1999）报道了一个具有欧洲和美洲原住民血统的大型美洲血统，患有对酒精有反应的基本家族性肌阵挛性肌张力障碍。有 10 个肯定受到影响的活着的人。4 人同时患有肌阵挛和肌张力障碍，5 人仅患有肌阵挛，1 人仅患有肱肌肌张力障碍。然而，在被判断为只有肌阵挛的 5 人中，有 4 人偶尔出现持续收缩和微妙的姿势，这可能表明轻度肌张力障碍。在 8 名能够回忆起病的人中，症状发作的平均年龄为 6.5 岁（范围为 4 至 15 岁）。所有尝试饮酒的受影响个体都报告症状有所缓解。几名家庭成员寻求医疗护理；左旋多巴无效，氯硝西泮或丙戊酸盐有轻微的益处。10 个受影响的家庭成员中有 9 个报告了精神问题，

阿斯穆斯等人（2002）报道了来自 9 个家庭的 24 名受影响的患者，这些患者通过 SGCE 基因的遗传分析得到证实（鉴定出 1 个先前已知的和 6 个新的杂合突变）。临床表现均一，肌阵挛主要影响颈部、躯干和上肢，平均发病年龄为 5.4 岁（范围 0.5 至 20 岁）。肌张力障碍主要表现为颈部肌张力障碍和/或作家痉挛的局灶性分布，平均发病年龄为 8.8 岁（范围 1 至 38 岁），通常与肌阵挛恶化同时发生。24 名受累者中有 21 名因酒精而改善肌阵挛，3 个家庭的 5 名受累成员有惊恐发作、抑郁和广场恐惧症病史。谱系分析显示在突变等位基因的母系遗传后表型的外显率降低，表明基因组印记。

多赫尼等人（2002）详细描述了 3 个携带 SGCE 基因突变的肌阵挛-肌张力障碍综合征家族的运动症状、精神疾病和神经心理缺陷。一个家族还携带 DRD2 基因突变。运动表达是可变的，肌阵挛或肌张力障碍的发作或两者都影响上半身并在大多数情况下进展为肌阵挛和肌张力障碍。精神病学特征显示 2 个家庭有抑郁症、强迫症、药物滥用、焦虑/恐慌/恐惧症和精神病，只有第三个家庭有抑郁症。认知测试的平均分数显示 1 个家庭的语言学习和记忆受损，第二个家庭的记忆受损，第三个家庭没有认知缺陷。多赫尼等人（2002）得出的结论是，认知缺陷可能与肌阵挛-肌张力障碍有关，并且精神异常与受影响个体的运动症状相关。

在一个患有肌阵挛-肌张力障碍综合征和 SGCE 基因突变（ 604149.0008 ）的大家庭中，Hjermind 等人（2003）报道腿部明显受累，导致一些人残疾，喉部受累导致声带肌阵挛。

瓦伦特等人（2005 年）在 29 名原发性肌阵挛和肌阵挛性肌张力障碍患者中发现了 6 名（21%）的 SGCE 突变；在另外 29 名具有更广泛的肌阵挛/肌张力障碍表型的患者中未发现 SGCE 突变。具有突变的患者通常早发主要肌阵挛和轻度肌张力障碍，上肢好发。肌张力障碍往往比肌阵挛发作晚。大多数患者的症状因酒精而得到改善。观察到常染色体显性父系遗传。瓦伦特等人（2005）注意到肌阵挛性肌张力障碍、原发性肌阵挛、“急躁”肌张力障碍、Ramsay Hunt 综合征（ 159700 ）和良性遗传性舞蹈病（ 118700 ）的临床表型重叠。

格里茨等人（2006）报告了 31 名临床诊断为肌阵挛-肌张力障碍的无关患者，其中 7 人被发现存在 SGCE 基因突变。突变阳性和突变阴性患者的临床比较表明，前者在 20 岁之前发病较早。突变携带者最初主要表现为肌阵挛和肌张力障碍，而突变阴性患者通常表现为一种或另一种症状。那些有突变的人也往往有家族病史，以及躯干肌阵挛和轴向肌张力障碍。两组之间在酒精敏感性或精神症状方面没有显着差异。

罗兹等人（2008）回顾了来自 22 个法国家庭的 41 名 SGCE 突变阳性肌阵挛性肌张力障碍患者的特征。平均发病年龄为 6 岁（范围为 1 至 18 岁）。肌阵挛是 29 名患者的表现特征，其中 5 名患者同时出现肌张力障碍。10 名患者出现孤立性肌张力障碍，2 名来自同一家庭的患者出现肌张力减退。肌张力障碍是轴向的，主要是颈椎，13 例患者，上肢 18 例患者，下肢 9 例患者。一名患者患有喉肌张力障碍。肌阵挛在 90% 的病例中累及轴，最常见的是颈部和上肢受累。面部和声音肌阵挛的发生率分别为 27% 和 24%，34% 的患者下肢受累。70% 的患者在休息时出现肌阵挛，95% 的患者随着姿势和动作而增加。神经生理学研究表明，肌阵挛可能是同步的或异步的、孤立的，并且大多是心律失常。研究表明皮层下起源：肌阵挛对刺激不敏感；肌阵挛的平均持续时间为 95 秒，比皮质肌阵挛的持续时间长；并且没有皮质过度兴奋的特征，如负 C 反射反应所反映的那样。9 名患者在儿童期或青春期自发缓解肌张力障碍。8名患者有相关的精神障碍，包括强迫症、严重的焦虑和抑郁、注意力缺陷多动障碍和恐惧症。没有明确的基因型/表型相关性。研究表明皮层下起源：肌阵挛对刺激不敏感；肌阵挛的平均持续时间为 95 秒，比皮质肌阵挛的持续时间长；并且没有皮质过度兴奋的特征，如负 C 反射反应所反映的那样。9 名患者在儿童期或青春期自发缓解肌张力障碍。8名患者有相关的精神障碍，包括强迫症、严重的焦虑和抑郁、注意力缺陷多动障碍和恐惧症。没有明确的基因型/表型相关性。研究表明皮层下起源：肌阵挛对刺激不敏感；肌阵挛的平均持续时间为 95 秒，比皮质肌阵挛的持续时间长；并且没有皮质过度兴奋的特征，如负 C 反射反应所反映的那样。9 名患者在儿童期或青春期自发缓解肌张力障碍。8名患者有相关的精神障碍，包括强迫症、严重的焦虑和抑郁、注意力缺陷多动障碍和恐惧症。没有明确的基因型/表型相关性。由负 C 反射反应所反映。9 名患者在儿童期或青春期自发缓解肌张力障碍。8名患者有相关的精神障碍，包括强迫症、严重的焦虑和抑郁、注意力缺陷多动障碍和恐惧症。没有明确的基因型/表型相关性。由负 C 反射反应所反映。9 名患者在儿童期或青春期自发缓解肌张力障碍。8名患者有相关的精神障碍，包括强迫症、严重的焦虑和抑郁、注意力缺陷多动障碍和恐惧症。没有明确的基因型/表型相关性。

▼ 其他特点

赫斯等人（2007 年）研究了 5 个经基因分析证实的肌阵挛-肌张力障碍无关家庭的精神表现。在总共 64 名家庭成员中，与非表现携带者和对照组相比，表现 SGCE 突变携带者的酒精依赖增加（分别为 35% 和 11.4%），但总体而言，这种关联对于突变携带者组并不显着。与非携带者相比，突变携带者的强迫症（OCD）发生率有所增加（分别为 16.7% 和 3.0%），但并未达到显着性水平。然而，在 10 名非表现携带者中没有强迫症病例，只有 1 名非携带者符合强迫症标准。在强迫症患者中，运动症状的出现早于强迫症约 10 年。赫斯等人（2007）得出结论，肌阵挛-肌张力障碍患者的酒精依赖与自我用药以改善运动症状有关，而强迫症可能是运动症状发作后触发的突变基因表达的表现。

▼ 临床管理

Azoulay-Zyss 等人（2011）报告了 5 名严重和难治性肌阵挛-肌张力障碍患者接受双侧脑部深部苍白球刺激治疗的良好结果。所有患者在手术后 6 至 9 个月都表现出显着的功能改善和可测量评分系统的改善。得分的中位改善是肌张力障碍降低 85%，肌阵挛降低 83%。15 至 18 个月后，3 名患者停止服药，其中 1 人接受肉毒杆菌注射治疗轻度颈肌张力障碍。其他 2 名患者服用低剂量的苯二氮卓类药物。没有不良反应。

康塔里诺等人（2011）报道了 5 名肌阵挛-肌张力障碍患者在对内部苍白球进行深部脑刺激后有显着良好的运动反应。然而，尽管运动障碍有所改善，但 5 名患者中有 4 名在治疗后先前存在的精神疾病恶化。一名患者的精神合并症没有变化。所有 5 例患者均存在术前精神症状，主要包括抑郁发作和社交焦虑障碍，但未经治疗且严重程度不足以禁止手术。康塔里诺等人（2011）得出的结论是，精神共病可能是该疾病固有的或继发于运动障碍，但恶化不能与治疗明确相关。他们建议对所有患有这种疾病的患者进行术前和术后精神评估。Grabli 等人（2011）指出，在他们的研究中（ Azoulay-Zyss 等人，2011 年）的 5 名患者中，所有患者都患有轻度广泛性焦虑症，1 名患者在治疗前有严重的抑郁发作。在对这些患者的 18 个月随访期间，未发现有临床意义的精神不良反应，一些患者报告其焦虑有所改善。无法解释 2 项研究之间结果的差异。

▼ 测绘

在Kyllerman 等人报道的瑞典家庭中（1990），Wahlstrom 等人（1994）排除了导致这种疾病的基因与 9q32-q34 的联系，其中 DYT1 基因（TOR1A; 605204 ）对早发性扭转性肌张力障碍（ 128100 ）的易感性进行了定位，表明另一个基因座是负责任的。在一个患有酒精反应性肌阵挛性肌张力障碍的大型德国亲属中，Gasser 等人（1996）也排除了与 9q34 区域的联系。

与染色体 7q21 的连锁

Zimprich 等人（2001）对所有已知 SGCE（ 604149 ）突变和/或与染色体 7q21（DYT11）连锁的肌阵挛-肌张力障碍综合征家族进行谱系分析。证明了外显率对疾病等位基因的父母起源的高度依赖性。在 62 名临床受影响的个体（40 名男性和 22 名女性）中，49 人从父亲那里遗传了这种疾病，只有 4 人从母亲那里遗传了这种疾病。在 9 例中，无法确定父母来源。相比之下，他们在 18 名临床无症状携带者中的 14 名（12 名男性和 6 名女性，携带者状态由测序或谱系位置确定）中发现了受累等位基因的母系来源，而父系遗传仅发生在 3 例中。，无法确定父母的出身。

尼加德等人（1999）将他们研究的欧洲和美洲原住民血统的大美洲血统中肌阵挛性肌张力障碍的位点对应到跨越 7q21-q31 中标记 D7S802 和 D7S1799 的 28-cM 区间。D7S657 和 D7S796 的最高成对 lod 得分为 3.91，θ 为 0.0。

克莱因等人（2000）对 8 个肌阵挛性肌张力障碍家庭进行了基因研究。在所有 8 个家族中，他们发现与 7 号染色体标记有关联，综合多点 lod 得分为 11.71。家族中的重组事件将疾病基因置于 D7S2212 和 D7S821 两侧的 14-cM 区间内。这些数据为 7q21 肌阵挛性肌张力障碍的主要位点提供了证据。

阿斯穆斯等人（2001）缩小了德国家庭肌阵挛-肌张力障碍综合征的 7q21-q31 基因座。

Vidailhet 等人（2001）对 3 个肌阵挛性肌张力障碍家系和 1 个原发性肌阵挛家系进行连锁分析，发现所有家系 7q21-q31 上 6 个标志物的阳性 lod 评分。在所有家庭中都排除了与 DRD2 基因座的联系。尽管在发病年龄、四肢、躯干或颈部受累以及对酒精的反应方面，家族之间和家族内部存在广泛的临床差异，但作者认为不同的表型可能是由于单个基因的等位基因突变。

▼ 异质性

瓦伦特等人（2003）排除了 16 名肌阵挛性肌张力障碍患者的 SGCE 基因突变，表明存在遗传异质性。三名患者的家族史符合常染色体显性遗传。舒勒等人（2004）还排除了 7 个常染色体显性肌阵挛性肌张力障碍家族中有 5 个的 SGCE 突变，再次表明遗传异质性。

Orth 等人（2007）报道了一个 3 代家族同时患有肌阵挛性肌张力障碍和 Gilles de la Tourette 综合征（GTS; 137580 ）。有 11 名受影响的个体：3 人患有肌阵挛性肌张力障碍，2 人患有肌张力障碍，1 人患有 GTS，1 人患有抽动症，4 人患有这些与强迫症的各种组合。肌阵挛性肌张力障碍患者的表型与大多数家庭描述的相似，主要是头、颈和手臂肌阵挛，轻度颈肌张力障碍和作家抽筋。连锁分析排除了与 SGCE、DYT15（ 607488 ）、DYT1 或 DRD2（ 126450 ）基因座的关联，并且在 SLITRK1 基因（ 609678 ）中未发现致病性变化。Orth 等人（2007）表明肌阵挛性肌张力障碍和图雷特综合征可能存在一种新的易感基因。

▼ 分子遗传学

Zimprich 等人使用定位克隆方法（2001）在肌阵挛-肌张力障碍综合征患者的 SGCE（ 604149.0001 - 604149.0005 ）中发现了 5 种不同的杂合功能丧失突变。发现 SGCE 在所有检查的大脑区域都有表达。谱系分析显示，取决于疾病等位基因的父母来源，外显率存在显着差异。这表明了母体印记机制，这已在小鼠 ε-sarcoglycan 基因的情况下得到证实。

Grabowski 等人使用亚硫酸氢盐基因组测序研究肌阵挛-肌张力障碍综合征患者样本中 SGCE 基因的甲基化模式（2003）发现了 SGCE 基因母体印记的有力证据。

在一个跨越 5 代的患有肌阵挛-肌张力障碍综合征的荷兰家庭中，之前由Doheny 等人报道（2002），Foncke 等人（2003）鉴定了 SGCE 基因（ 604149.0007 ）中的突变。除了典型的运动症状外，5 名活着的受影响成员中有 3 名也有脑电图异常和癫痫发作。癫痫发作包括意识下降和凝视、健忘和类似恐慌的感觉，提示时间边缘起源。丰克等人（2003）建议不应将癫痫视为肌阵挛-肌张力障碍综合征临床诊断的排除标准。

阿斯穆斯等人（2005 年）在来自 2 个肌阵挛性肌张力障碍的无关家族的受影响成员中发现了 SGCE 基因（604149.0010和604149.0011 ）中的 2 个不同的大杂合缺失。在所有有运动症状的病例中，缺失都是父系遗传的。在一个家庭中，一名母系遗传该突变的男性没有运动症状，但确实有酒精依赖。

Tezenas du Montcel 等人（2006 年）在 76 名无血缘关系的法国高加索肌阵挛-肌张力障碍或原发性肌阵挛患者中的 16 名中发现了 SGCE 基因的 13 种不同突变。在 12 个家庭（75%）中，至少有 1 个其他家庭成员受到影响。父系遗传完全外显，母系遗传无效。没有患者患有严重的精神疾病。

在Korten 等人报道的患有肌阵挛 - 肌张力障碍综合征的大型荷兰家庭的受影响成员中（1974），Foncke 等人（2006）鉴定了 SGCE 基因中的杂合突变（ 604149.0012 ）。在所有 19 名有症状的亲属、所有 5 名“可能受影响”的亲属和 9 名临床上未受影响的亲属中都发现了这种突变。所有有症状的人都从他们的父亲那里继承了这种突变，所有无症状的人都从他们的母亲那里继承了它。丰克等人（2006）指出，手指远端肌阵挛是该家族的一个突出特征。

待确认的关联

在一个有 8 名成员患有肌阵挛性肌张力障碍的家庭中，Klein 等人（1999）发现了 DRD2 基因（V154I; 126450.0001 ）变异的杂合性；然而，克莱因等人（2002）后来在所有 8 个受影响的成员中发现了 SGCE 基因（ 604149.0005 ）中的 5 bp 缺失。两种突变都有 2 名未受影响的携带者。无法确定每个突变对临床表型的贡献，但表型很可能是由 SGCE 突变引起的，如Klein 等人（2000）表明 V154I DRD2 突变蛋白与野生型相似，并且在体外研究中没有显示出活性受损（另见Furukawa 和 Rajput，2002 年）。

通过直接测序，Klein 等人（2000）排除了 5 名肌阵挛性肌张力障碍不相关的先证者中的 DRD2 突变。连锁分析排除了另外四个家庭。杜尔等人（2000）排除了 9 个不相关的肌阵挛性肌张力障碍或原发性肌阵挛家族中的 DRD2 基因突变以及对酒精的不同反应。作者得出结论，DRD2 突变在这些疾病中很少见。

有关肌阵挛性肌张力障碍与 DYT1（TOR1A）基因变异之间可能关联的讨论，请参见605204.0002。

▼ 细胞遗传学

Guettard 等人（2008）报道了一名 35 岁男性患有肌阵挛-肌张力障碍和 Silver-Russell 综合征（SRS; 180860 ）。细胞遗传学分析确定了来自 7 号染色体的着丝粒周围区域的一个小的多生环状染色体的嵌合现象，这被认为不太可能促成该表型，因为它仅包含 EGFR 基因（ 131550 ）。微卫星分析表明失去了父系等位基因和母系 7 号染色体（UPD7）的单亲二体性，母系印记了 SGCE 表达的缺失。SGCE 基因没有突变。研究结果表明，UPD7 导致母体印记 SGCE 基因的两个等位基因受到抑制，表明 SGCE 作为疾病机制的功能丧失。