运动障碍，家族性，面部肌萎缩

常染色体显性遗传运动障碍伴口面部受累（DSKOD）是由染色体 3q21 上的 ADCY5 基因（ 600293 ）的杂合突变引起的，因此此条目使用了数字符号（#）。

ADCY5 基因中的双等位基因突变也可导致类似的隐性运动障碍：参见 DSKOR（ 619647 ）和更严重的 NEDHYM（ 619651 ）。

▼ 说明

常染色体显性遗传性运动障碍伴口面部受累（DSKOD）是一种复杂的神经系统疾病，其特征是在生命的最初十年中出现涉及颈部、四肢和面部肌肉的不自主舞蹈状、肌阵挛和肌张力障碍运动。表现和严重程度是可变的；这种疾病还可能包括阵发性虚弱和痉挛，导致行走和说话困难。它通常是非进行性的，特别是在成年期，并且没有观察到痴呆症，尽管有些人可能在学校有困难或行为异常，例如社会孤立（Chen 等人总结，2014 年；Carapito 等人，2015 年；Dean 等人）等人，2019 年；Vijiaratnam 等人，2019 年）。

维贾拉特南等人（2019）对 ADCY5 相关的运动障碍进行了综述，指出其表型特征、表现和严重程度广泛且多变。还有可变的分子发现，包括从头突变和镶嵌现象，后者会影响表达能力。

▼ 临床特征

伯德等人（1976）和费尔南德斯等人（2001）报道了一个具有常染色体显性遗传运动障碍的多代美国英国血统家庭（EHC 家庭）。受影响的个体在儿童时期表现为四肢、头部和面部的快速痉挛性舞蹈动作。异常运动增加，直到青春期早期，当进展停止时。虽然这种疾病与痴呆症无关，但一些患者有学习困难或行为异常，可能与社会孤立有关。伯德等人（1976）注意到这种疾病可能是一种社会尴尬的状况，也许正因为如此，它可能与行为问题和学习困难有关。出于遗传咨询和预测的目的，将其与亨廷顿病（HD; 143100 ）区分开来很重要。

费尔南德斯等人（2001）报道了一个 5 代德国家庭分离出一种常染色体显性遗传的家族性运动障碍综合征和他们所谓的“面部肌运动障碍”（FDFM）。这种疾病的特征是不定运动，有时看起来是舞蹈样的，并且与口周和眶周运动相关，被解释为肌张力障碍。Bird 和 Hall（1978）曾报道同一家族可能是家族性原发性舞蹈病（ 118700）在将 myokymia 识别为特征之前。18 名家庭成员，包括 10 名男性和 8 名女性，都受到影响，并且都在儿童早期或青春期发病。不自主运动在早期是阵发性的，频率和严重程度增加，有些在第三个十年变得稳定。此后，没有进一步恶化。不定运动因焦虑而恶化，但不因自主运动、惊吓、咖啡因或酒精而恶化。这种疾病会导致社交障碍，但对智力或寿命没有影响。

陈等人（2012）提供了Fernandez 等人报告的家庭的随访（2001 年）。发病年龄为 2.5 至 19 岁。对 1 名 50 岁受累个体的复查显示神经系统表现有所改善。然而，他在 46 岁时患上了严重的扩张型心肌病，家族史显示 4 名受神经系统影响的人也患上了充血性心力衰竭。陈等人（2012）提出心脏病可能是 FDFM 的一个组成部分。

陈等人（2014）报告了 2 名无关的欧洲血统少女，他们从小就患有运动障碍。一名 15 岁女孩在休息和活动时出现轴性肌张力减退和无力、四肢肌张力亢进、反射亢进、间歇性震颤和阵发性运动障碍、肌张力障碍和肌阵挛。她的颈部支撑不佳、行走极度困难、构音障碍以及口周和眶周运动障碍的细微迹象。异常运动也导致严重的睡眠中断。患者在婴儿期运动发育轻度延迟，在 19 个月大时首次出现阵发性舞蹈动作。一名 18 岁的女孩受到的影响较轻。她在 5 岁时开始出现舞蹈样动作。舞蹈手足徐动症和肌张力障碍在休息时最为突出，并通过体力活动得到缓解。异常运动进展到包括面部抽搐和轻度构音障碍，但不存在明显的肌运动障碍。治疗无效。

卡拉皮托等人（2015）报道了一位法国父子在儿童早期出现肌张力障碍和舞蹈症。他们有轻微的运动迟缓，踮着脚尖走路，经常跌倒，但没有共济失调。还观察到手指、脚趾和面部的不自主舞蹈运动，但不存在肌运动障碍。患者被临床诊断为影响所有四肢和颈部的肌张力障碍。反射亢进和足底伸肌反应表明锥体受累。动眼神经和认知功能正常。该报告扩展了与 ADCY5 突变相关的表型。

韦斯特伯格等人（2017）报告了 2 名无关的男孩，分别为 14 岁和 9 ，儿童早期出现多动症。他们有行走延迟和语言延迟、轴向张力减退、舞蹈动作、口面肌张力障碍和舞蹈症、口周运动障碍、构音障碍或流口水、阵发性肌张力障碍、颈后肌和肢体抽搐。两名患者也有阵发性虚弱和瘫痪，让人想起童年交替性偏瘫。此外，他们有可变的发育迟缓和多动症。

通克等人（2017）对 5 名与杂合 ADCY5 突变相关的多动性运动障碍患者进行了电生理学研究。研究结果表明，面部和躯干肌肉抽搐/抽搐与肌阵挛和舞蹈病一致，而不是肌运动障碍。作者得出结论，术语“肌痉挛”在描述这种疾病时具有误导性，并建议使用术语“肌阵挛舞蹈症”。

Waalkens 等人（2018）报告了 3 名不相关的 DSKOD 患者。患者 1 是一名 40 岁女性，有行走延迟史，表现为下肢进行性无力和痉挛性截瘫，伴有反射亢进、张力亢进和足底伸肌反应。她的脚有轻微的肌张力障碍姿势和作家抽筋。作者强调了表型的扩展，包括痉挛性截瘫。其他 2 名患者出现运动里程碑延迟、轴性肌张力减退、运动障碍、不自主运动、口面受累、构音障碍或失语、肌阵挛、肌张力障碍和舞蹈症。一名患者有明显的精神病特征，包括抽搐、粪尿、强迫症和恐惧症焦虑症。

迪恩等人（2019）报告了一名 21 岁的女性，她在 5 岁左右出现异常步态和脚趾行走时出现下肢痉挛、肌张力障碍和虚弱症状。这种疾病呈进行性发展，她在 21 岁时无法孤立站立。其他特征包括言语不清、晚上腿抽筋、间歇性手部震颤、反射亢进伴跖伸反应、脚趾远端感觉障碍和腿部肌张力障碍。她也有学习困难并辍学。脑成像显示白质 T2 加权高信号和轻度小脑蚓部萎缩。报告指出，痉挛性截瘫可能是这种疾病的一种表现。

▼ 临床管理

Meneret 等人（2019 年）报告了一名来自马达加斯加的 11 岁男孩，他从小就患有 ADCY5 相关的运动障碍。他每天经常发生舞蹈失调运动，扰乱了他的活动。遗传分析确定了 ADCY5 基因（c.2088+1G-A; 600293.0003 ）中剪接位点突变的镶嵌现象，作者假设这导致了功能获得效应，尽管没有对该变体进行功能研究或对患者进行研究细胞进行。患者对含咖啡因的咖啡有显着的良好反应，导致运动障碍发作几乎完全消退。Meneret 等人（2019）假设咖啡因拮抗腺苷 A2A 受体，从而抑制 ADCY5 酶。值得注意的是，这种突变先前已被Carapito 等人鉴定（2015），他得出结论认为剪接位点突变导致功能丧失和单倍体不足。

▼ 遗传

Fernandez 等人报道的家族中 DSKOD 的遗传模式（2001）与常染色体显性遗传一致。

▼ 测绘

费尔南德斯等人（2001）对来自 3 代德国家庭的 9 名受影响和 3 名未受影响的成员进行了候选基因和单倍型分析，将运动障碍与口面部分离，并排除了与 11 个含有舞蹈症和肌运动相关基因的染色体区域的联系。

▼ 分子遗传学

在一个患有 DSKOD 的德国大家庭的受影响成员中（Bird 等人，1976 年；Fernandez 等人，2001 年），Chen 等人（2012）在 ADCY5 基因（A726T; 600293.0001 ）中发现了一个杂合错义突变。陈等人（2012）指出 Adcy5 缺失小鼠会出现运动障碍，这种疾病会因压力而恶化（Kim 等人，2006 年），这支持了 A726T 突变的致病性。

在 2 名与 DSKOD 无关的欧洲血统少女中，Chen 等人（2014）在 ADCY5 基因（R418W; 600293.0002 ）中发现了一个从头杂合突变。通过全外显子组测序发现突变。体外功能表达研究表明，与野生型相比，突变型 A726T 和 R418W ADCY5 均导致响应于 β-肾上腺素能刺激的 cAMP 产生显着增加，与功能增益一致。其中一名表型更严重的女孩还在 DOCK3 基因中携带了一个从头杂合的 N1882S 变体（603123），它可能在神经元活动中起作用，并可能促成了表型。此外，序列读数表明，表型较轻的女孩可能是 R418W 突变的体细胞嵌合体。陈等人（2014）假设这些发现可能在 2 名患者中观察到的表型变异中发挥了作用。

在一个大的 5 代家庭（EHC）的受影响成员中，先前由Bird 等人报道（1976）和费尔南德斯等人（2001）患有良性遗传性舞蹈病，Chen 等人（2015）在 ADCY5 基因中发现了一个杂合的 A726T 突变。未进行变体的功能研究和患者细胞的研究。

在与 DSKOD 的法国父子中，Carapito 等人（2015）在 ADCY5 基因（ 600293.0003 ）中发现了一个杂合剪接位点突变。通过外显子组测序发现并通过 Sanger 测序确认的突变与家族中的疾病分离。患者细胞的 ADCY5 mRNA 水平降低，这与突变转录物的降解、功能丧失和单倍体不足一致。研究结果表明 ADCY5 的单倍体不足是致病的，尽管不能排除功能获得效应。

Westenberger 等人在 2 名患有 DSKOD 和阵发性麻痹的无关男孩中，使人联想到童年交替性偏瘫（2017）鉴定了 ADCY5 基因中的杂合错义突变（D1015E；600293.0004和 E1025V）。两种突变都发生在形成催化袋的第二个细胞质结构域的保守残基上。通过直接测序发现的突变不存在于 ExAC 数据库中。未进行变体的功能研究和患者细胞的研究。

Waalkens 等人对一名患有痉挛性截瘫的DSKOD 女性进行了研究（2018）在 ADCY5 基因的 M2 结构域中发现了一个杂合的 E908K 突变。另外两名具有该病更典型特征的无关患者分别是 ADCY5 基因中 R418W（ 600293.0002 ）和 R418Q 错义突变的杂合子。没有进行变异的功能研究和患者细胞的研究，但预测突变是致病的。

在一名患有 DSKOD 的 21 岁女性中，Dean 等人（2019）在 ADCY5 基因（Y233H; 600293.0005 ）中发现了一个从头杂合错义突变，影响了 M1 结构域中的一个保守残基。通过全基因组测序发现的突变不存在于 ExAC 或 1000 Genomes Project 数据库中。没有进行变异的功能研究和患者细胞的研究，但根据 ACMG 标准预测它可能是致病的。除了运动障碍和肌张力障碍外，患者还有痉挛性截瘫和轻度远端感觉障碍。迪恩等人（2019）注意到Waalkens 等人鉴定的 E908K 变体（2018）一名患有痉挛性截瘫和轻度肌张力障碍的患者发生在 M2 区域。

在一名患有 DSKOD 的 18 岁印度裔男性（INDF10_3）中，Kumar 等人（2019）在 ADCY5 基因（M1029K; 600293.0006 ）中发现了一个从头杂合错义突变。该突变是通过全基因组测序发现的，并通过 Sanger 测序确认并针对对照数据库进行过滤。没有进行变异的功能研究和患者细胞的研究，但根据 ACMG 标准预测它是致病的。患者有肌阵挛性肌张力障碍、先天性脑病和每日阵发性弹跳。

▼ 基因型/表型相关性

陈等人（2015）观察到，与具有 R418W 或 R418Q 突变的患者相比，具有 A726T 突变的 DSKOD 患者具有相对温和的表型。除了肌张力障碍、肌阵挛、舞蹈病和面部抽搐外，具有 R418 突变的患者还倾向于出现轴性肌张力减退、阵发性发作、夜间运动和疼痛性运动。少数有轻微的认知或行为障碍。