免疫缺陷 46

免疫缺陷 46（IMD46） 是由染色体 3q29 上的 TFRC 基因（ 190010 ）中的纯合突变引起的，因此此条目使用了数字符号（#） 。

▼ 临床特征

贾巴拉等人（2016）报道了一个大型、高度近亲的科威特亲属，其中 14 名儿童患有原发性免疫缺陷，导致严重的儿童感染。一名来自沙特阿拉伯西部的 5 岁男孩，由近亲出生，患有类似疾病，其特征是早发性慢性腹泻和反复感染。现有患者的实验室研究显示低丙种球蛋白血症或无丙种球蛋白血症、淋巴细胞计数正常、间歇性中性粒细胞减少症和间歇性血小板减少症。其他发现包括对补铁有抵抗力的轻度贫血和平均红细胞体积（MCV） 低。尽管循环免疫细胞的绝对数量正常，但患者的记忆 B 细胞数量减少，免疫球蛋白类别转换受损，T 细胞增殖反应减少。六名患者死亡；

▼ 遗传

Jabara 等人报道的家族中 IMD46 的遗传模式（2016）与常染色体隐性遗传一致。

▼ 分子遗传学

Jabara 等人在患有 IMD46 的大型近亲科威特家庭的受影响成员中（2016）鉴定了 TFRC 基因中的纯合错义突变（Y20H; 190010.0001）。通过全基因组测序发现的突变与家族中的疾病分离。一名患有类似疾病的无关患者携带相同的纯合突变。患者淋巴细胞表现出 TFRC 表面表达增加（比对照组高 13 倍）和 TFRC 内化受损。具有野生型 TFRC 的患者细胞的转导在体外校正了细胞表面表达并校正了 B 细胞和 T 细胞功能。添加柠檬酸铁还纠正了体外淋巴细胞增殖缺陷，这表明铁摄取不足是受影响个体中 B 细胞和 T 细胞活化缺陷的原因。与淋巴细胞相比，患者红细胞前体的 TFRC 膜表达增加较少（比对照组高 2.5 倍），提示红细胞对TFRC内化具有代偿机制，这也可以解释轻度贫血。步骤 3（609671）在成红细胞中表达并与 TFRC 相关，部分挽救了患者来源的成纤维细胞中的转铁蛋白摄取缺陷。总体研究结果证明了 TFRC 在适应性免疫中的重要性。

▼ 动物模型

贾巴拉等人（2016 年）发现人类 TFRC 突变 Y20H 纯合的转基因小鼠是可行的，表明该突变导致了一个亚型等位基因。与对照组相比，突变小鼠的血清 IgG、血红蛋白和 MCV 降低，但脾 T 和 B 细胞、幼稚和记忆 T 细胞以及 NK 细胞的百分比正常。然而，突变 T 细胞表现出增殖反应受损，通过添加柠檬酸铁得到改善，而 B 细胞表现出对刺激的免疫球蛋白分泌受损。突变 T 和 B 细胞上的 TFRC 表面表达显着增加，反映了内化受损。