低磷性佝偻病; 牙本质基质酸性磷酸蛋白 1

DMP1 属于小整合素结合配体 N-连接糖蛋白（SIBLING）分泌磷蛋白家族。兄弟姐妹参与骨矿化（Ogbureke 和 Fisher 总结，2007 年）。

▼ 克隆与表达

乔治等人（1993）从大鼠成牙本质细胞 cDNA 文库中分离出牙本质基质酸性磷蛋白 Dmp1。Dmp1 是一种富含丝氨酸的酸性蛋白，具有许多潜在的磷酸化位点，特别是对于酪蛋白激酶 II 组的信使非依赖性激酶。表达分析表明 Dmp1 信息本质上是牙本质特异性的。

阿普林等人（1995）分离出含有人类 DMP1 基因的粘粒。

通过筛选从下颌和上颌第三磨牙构建的 cDNA 文库，以小鼠 Dmp1 序列为探针，Hirst 等人（1997）分离出编码 DMP1 的 cDNA。推断的 513 个氨基酸、高酸性、富含丝氨酸的蛋白质具有疏水信号肽、arg-gly-asp 细胞附着序列和许多潜在的丝氨酸磷酸化位点。

使用 RT-PCR，Ogbureke 和 Fisher（2005）发现 DMP1 在正常成人肾脏中表达。猴肾的免疫组织化学分析和原位杂交揭示了整个肾单位的可变表达。

通过免疫组织化学分析，Ogbureke 和 Fisher（2007）发现 DMP1 与 MMP9（ 120361 ）在人体分泌和排泄汗腺细胞中共定位，在核周区域染色最强。SIBLING 家族的其他成员也与特定的金属蛋白酶伙伴共定位。在人外分泌汗腺的结缔组织细胞和基质或猴泪腺的腺泡和导管中均未检测到DMP1和MMP9。

▼ 基因结构

Hirst 等人使用基因组序列分析（1997）证明 DMP1 基因包含 6 个外显子。

▼ 测绘

分析 DMP1 基因座处的短串联重复多态性允许Aplin 等人（1995）将 DMP1 基因定位到 4q21 并证明它与 2 个家族中的牙本质发育不全 1（DGI1; 125490 ）密切相关。围绕骨桥蛋白（SPP1; 166490 ）基因创建 YAC contig使他们能够证明 DMP1 位于骨唾液酸蛋白 II 基因座（IBSP; 147563 ）的 150 kb 内和 SPP1 基因座的 490 kb 内。

麦克杜格尔等人（1996）使用荧光原位杂交将 DMP1 对应到 4q21。小鼠 dmp1 基因被定位到 5q21，这是小鼠基因组的一个区域，与人类 4q21 具有同源性（George 等，1993）。

▼ 基因功能

Tagliabracci 等人（2012）确定 SIBLING 分泌的磷蛋白家族被 FAM20C（ 611061 ）磷酸化，FAM20C 是一种高尔基酪蛋白激酶，可磷酸化具有 SxE 基序的分泌途径蛋白。SIBLING 是分泌性钙结合磷蛋白，由 5 个相同方向的串联基因编码，这些基因聚集在人类 4 号染色体上大约 375-kb 的核苷酸范围内。这些基因编码骨桥蛋白（OPN），也称为分泌型磷蛋白-1（SPP1）；牙本质基质蛋白-1（DMP1）；骨唾液酸蛋白（IBSP）；基质细胞外磷酸糖蛋白（MEPE；605912）；和牙本质唾液磷蛋白（DSPP; 125485）。SIBLING 是高度磷酸化的蛋白质（DSPP 具有大约 200 个磷酸丝氨酸）并包含多个磷酸化的 SxE/S 基序。SIBLING 的异常磷酸化解释了由突变 FAM20C 引起的 Raine 综合征（ 259775 ）的生物矿化表型。

▼ 分子遗传学

赫斯特等人（1997）在 2 个 II 型牙本质发育不全的家族中发现 DMP1 基因没有疾病特异性突变。

Lorenz-Depiereux 等人（2006）调查了 3 个多重家族，其中受影响的个体表现出与 X 连锁低磷血症（XLH; 307800 ）和常染色体显性低磷血症性佝偻病（ADHR; 193100 ）中观察到的相似的临床、生化和组织形态学参数。然而，对家系的检查表明为常染色体隐性遗传（ARHR1；241520）。使用全基因组连锁分析和纯合性作图，他们确定了染色体 4q21 上的一个候选区域，该区域包含一组编码一类称为 SIBLING 蛋白（小整合素结合配体，N-连接糖蛋白）的牙齿和骨骼非胶原基质蛋白的基因。Lorenz-Depiereux 等人（2006）对这些基因的外显子和相关侧翼内含子区域的突变进行了直接测序，并在所有 3 个家族（ 600980.0001 - 600980.0003 ）中鉴定了 DMP1 中不同的纯合子，可能是功能丧失突变。每个未受影响的父母都是各自突变的杂合子。

在 2 个常染色体隐性遗传性低磷性佝偻病家族中，Feng 等人（2006）确定了 DMP1 基因的突变。受影响的个体表现出佝偻病和骨软化症，伴有与成纤维细胞生长因子 23（FGF23; 605380 ）水平升高和尿钙正常相关的孤立性肾磷酸盐消耗。

▼ 动物模型

骨细胞是一种终末分化细胞，占所有骨细胞的 90% 至 95%，可能具有多种功能，包括在骨（重新）建模中充当机械传感器。DMP1 在骨细胞中高度表达，当在小鼠中缺失时，会导致低矿化骨表型（Ling 等人，2005 年）。冯等人（2006）研究了该基因不仅可以指导骨骼矿化而且还可以调节磷酸盐稳态的潜力。Dmp1 缺失小鼠和常染色体隐性低磷血症个体均表现出佝偻病和骨软化症，伴有 FGF23 水平升高和尿钙正常的孤立性肾磷酸盐消耗。使用 Dmp1 缺失小鼠的机制研究表明，缺乏 DMP1 会导致骨细胞成熟缺陷和 FGF23 表达增加，从而导致病理变化和骨矿化。研究结果表明骨肾轴对于指导适当的矿物质代谢至关重要。

▼ 等位基因变体（ 4个精选示例）：

.0001 低磷性佝偻病，常染色体隐性遗传，1
DMP1，1-BP DEL，362C
在一个患有常染色体隐性低磷性佝偻病-1（ARHR1; 241520 ）的土耳其家庭中， Lorenz-Depiereux 等人（2006）发现受影响的同胞在 DMP1 基因 362delC 的外显子 6 中以纯合子方式进行 1 bp 缺失。删除导致 120 个不相关氨基酸后的过早终止密码子。

.0002 低磷性佝偻病，常染色体隐性遗传，1
DMP1、IVS2、GC、-1
Lorenz - Depiereux et al .（2006）在内含子 2（55-1G-C）的规范剪接受体序列中发现了纯合突变。父母双方都是该突变的杂合子。在这两个受影响的个体中，磷酸盐成纤维细胞生长因子 23（FGF23; 605380 ）的完整血浆水平明显升高。

.0003 低磷性佝偻病，常染色体隐性遗传，1
DMP1，MET1VAL
Lorenz-Depiereux 等人在具有常染色体隐性低磷性佝偻病-1（ARHR1; 241520 ）的黎巴嫩血缘家族中（2006）发现外显子 2 中 A 到 G 转变的纯合性将 2 代中 2 个同胞中的 4 个个体的起始蛋氨酸变为缬氨酸（1A-G，M1V）。

冯等人（2006）在另一个黎巴嫩血统家族的先证者中发现了相同的突变。他们指出，这种变化导致高度保守的 16 个残基 DMP1 信号序列的预测丢失。

.0004 低磷性佝偻病，常染色体隐性遗传，1
DMP1、7-BP DEL、NT1484
Feng et al.在患有常染色体隐性遗传性低磷性佝偻病-1（ARHR1; 241520 ）的黎巴嫩家庭中受影响的个体中（2006）发现 DMP1 基因外显子 6 中核苷酸 1484-1490 的纯合缺失，导致移码将保守的 C 末端 18 个残基替换为 33 个不相关的残基。