基质金属蛋白酶 10

MMP10（ EC 3.4.24.22 ） 属于基质金属蛋白酶（MMP） 家族，具有降解细胞外基质和基底膜的几乎所有成分以进行组织重塑的综合能力。MMP10 具有广泛的底物特异性，可以降解纤连蛋白（FN1；135600）、层粘连蛋白（见150320）、弹性蛋白（ELN；130160）、蛋白聚糖核心蛋白（见142461）、明胶和几种类型的胶原蛋白（见120150）（总结由Madlener 和 Werner，1997 年）。

▼ 克隆与表达

溶基质素（MMP3；185250 ） 是一种与胶原酶相关的金属蛋白酶，其底物包括蛋白聚糖和纤连蛋白，但不包括 I 型胶原蛋白（见120150）。穆勒等人（1988）在 69 个测试的人类肿瘤中的 11 个中检测到能够与大鼠溶基质素 cDNA 杂交的 RNA。通过将 cDNA 分子克隆到这些 RNA，Muller 等人（1988）将它们鉴定为溶基质素 RNA 和相关基因溶基质素 II 的 1.9-kb 转录物的混合物。他们还分离了对应于更远相关的人类基因 PUMP1（MMP7; 178990 ） 的 cDNA。）。推导的溶基质素 II 蛋白含有 476 个氨基酸，并具有推定的 N 端信号序列。基质溶解素 II 和 PUMP1 的氨基酸序列与基质溶解素和胶原酶（MMP1; 120353 ） 的序列的比较显示出显着的相似性，具有被认为具有功能重要性和金属蛋白酶作用的序列基序的保守性。

Madlener 和 Werner（1997）从受伤的皮肤 cDNA 文库中克隆了小鼠 Mmp10。推导出的 476 个氨基酸的蛋白质包含一个 N 端信号序列，然后是一个前肽区域和一个 N 端催化结构域。它还具有 3 个参与协调活性位点锌分子的保守组氨酸。小鼠和人类 MMP10 具有 76% 的氨基酸同一性。RNase 保护试验显示 Mmp10 在小肠中的高表达，在心脏和肺中的表达要弱得多，而在检查的其他组织中没有表达。

通过人体骨组织的免疫组织化学分析，Bord 等人（1998）发现 SL1（MMP3） 和 SL2 的不同表达模式。原位酶谱显示SL1 以潜伏形式分泌，而SL2 是活跃的。在骨赘中软骨内骨化周围的纤维组织中的细胞外基质中检测到潜伏的 SL1，并且在胎儿肋骨中与骨膜相邻。在骨细胞和骨细胞腔周围的基质中检测到活性 SL1。相反，SL2 与软骨内骨化区域的吸收部位的细胞和软骨结合处的吸收细胞相关。在胎儿肋骨中，活跃的 SL2 而不是 SL1，位于生长板的软骨细胞中。血管区域显示出强烈的 SL2 染色，具有一些蛋白水解活性。SL2，但不是 SL1，在破骨细胞和骨髓内的大多数单核细胞中强烈表达。在骨形成部位，博德等人（1998）得出结论，SL2 以活性形式分泌并伴有降解，而 SL1 以基质结合的酶原形式产生，可作为以后激活的储库。

▼ 基因功能

使用蛋白质印迹分析，Madlener 和 Werner（1997）发现 Mmp10 的表达在受伤的小鼠皮肤中显着上调。小鼠 Mmp10 由转染的 COS 细胞分泌，可被诱导进行自催化处理。

中村等人（1998）发现从 OSC-20 人口腔鳞状细胞癌细胞中纯化的活化 MMP10 可以激活 MMP9（120361） 和部分 MMP7 的酶原形式，但不能激活 MMP2（ 120360 ） 和 MMP3。

Krampert 等人使用体外迁移试验（2004）表明重组人 ST2 以剂量依赖性方式增强人角质形成细胞的迁移。在角质形成细胞中表达组成型活性小鼠 St2 的转基因小鼠看起来非常正常，具有未改变的皮肤结构，并且似乎表现出正常的伤口闭合。然而，在组织学上，转基因小鼠伤口中迁移上皮的尖端似乎杂乱无章，层粘连蛋白 5 沉积不正确，层粘连蛋白 5（LAMC2; 150292 ） 的 γ-2 链蛋白水解消失。转基因小鼠的伤口改变了 β-1 整合素（ 607153 ） 的定位并激活了 Fak（PTK2; 600758），并且在许多具有强烈表型的伤口中，这些变化伴随着迁移上皮细胞尖端的 Akt 磷酸化减少（见164730 ）和细胞凋亡增加。

张等人（2006）发现，HDAC7（HDAC7A; 606542 ） 表达受到 RNA 干扰抑制的人脐静脉内皮细胞不能相互粘附。微阵列分析表明，HDAC7 抑制导致许多编码细胞外基质和粘附蛋白的基因失调，包括 MMP10 的 6.5 倍上调和 MMP10 抑制剂 TIMP1 的 8.6 倍下调（ 305370 ）。张等人（2006）发现 HDAC7 通过与 MEF2 结合来下调 MMP10（参见 MEF2A；600660），一种 MMP10 转录激活剂。小鼠中的 Hdac7 缺失由于广泛的血管损伤而导致胚胎致死，导致血管周围区域 Mmp10 的显着上调和内皮细胞中 Timp1 的下调。

亨廷顿病（ 143100 ） 是一种显性遗传的神经退行性疾病，由亨廷顿（HTT; 613004 ） 蛋白中的聚谷氨酰胺（polyQ） 束扩张引起。神经变性被认为是由于来自突变亨廷顿蛋白的有毒肽片段的蛋白水解释放。通过将针对 514 种人类蛋白酶的小干扰 RNA 转染到表达 polyQ HTT 的 HEK293 细胞中，Miller 等人（2010）鉴定了 11 种蛋白酶，包括 MMP10、MMP14（ 600754 ） 和 MMP23B（ 603321），作为假定的 polyQ HTT 加工蛋白酶。进一步的表征表明，MMP10 是该组中唯一直接加工 polyQ HTT 的金属蛋白酶。MMP14 和 MMP23B 似乎间接导致 polyQ HTT 降解。MMP10 在 N 末端附近的保守位点用共有序列（S/T）xxGG（I/L） 切割 polyQ HTT。Mmp10 和 Mmp14 在表达 polyQ HTT 的小鼠纹状体细胞中均上调，敲除 Mmp10 或 Mmp14 可减少细胞死亡和半胱天冬酶活化。Htt 和 Mmp10 在经历凋亡的细胞中共定位。

▼ 测绘

荣格等人（1990）通过原位杂交将 MMP10 基因定位到染色体 11q22.3-q23。彭达斯等人（1996）分离了一个 1.5-Mb YAC 克隆，对应到染色体 11q22.3。此非嵌合 YAC 克隆的详细分析排序 7 个 MMP 基因如下： cen--MMP8（ 120355 ）--MMP10--MMP1（ 120353 ）--MMP3--MMP12（ 601046 ）--MMP7--MMP13（ 600108 ）--tel.