范马尔代姆综合征 2

Van Maldergem 综合征 2（VMLDS2） 是由染色体 4q28 上 FAT4基因（ 612411 ） 的纯合或复合杂合突变引起的。

FAT4 基因中的双等位基因突变也可导致 Hennekam 淋巴管扩张症-淋巴水肿综合征-2（HKLLS2; 616006 ），这是一种与 VMLDS 具有重叠特征的独特疾病。

▼ 说明

Van Maldergem 综合征是一种常染色体隐性遗传病，其特征是智力障碍、典型的颅面特征、导致听力丧失的听觉畸形以及骨骼和四肢畸形。部分患者有肾发育不全。脑部 MRI 通常显示脑室周围结节性异位（Cappello 等人总结，2013 年）。

有关 Van Maldergem 综合征遗传异质性的讨论，请参见601390。

▼ 临床特征

曼苏尔等人（2012）报告了 2 名患有 Van Maldergem 综合征 2 的无关患者（患者 1 和 6）。患者具有独特的面部外观，包括大囟门、上颌发育不全、小颌畸形、扁平脸、睑裂、远眦赘皮、宽鼻梁、小耳畸形和外耳道闭锁导致听力丧失。患者表现出新生儿张力减退、智力障碍、生长和喂养不良以及气管软化引起的呼吸问题。一名患者需要进行气管切开术。骨骼异常包括骨质减少、颅底和额骨增厚、胸部狭窄、锁骨短、桡骨头半脱位，以及由于屈曲畸形导致的手足畸形。两人的肾脏都很小。1例患者的脑MRI显示结节性脑室周围异位和畸形的胼胝体；另一名患者的 MRI 显示胼胝体发育不全。没有注意到癫痫发作。

诺伊汉等人（2012）报告了一个男孩，他的父母是白种人，患有 Van Maldergem 综合征。他在 4 岁时出现严重的发育迟缓、肌张力减退、无法行走和没有语言发育。体格检查示马蹄内翻足，手指弯曲伴指间翼状胬肉，关节松弛，双侧小耳畸形。畸形的面部特征包括内眦赘皮、远眦赘皮、短睑裂、宽扁鼻梁、下垂嘴和牙齿咬合不正。他有咽部不稳定需要气管切开术、喂养不良需要管饲、腹股沟疝、髋关节半脱位、小肾和生殖器异常（包括小阴茎、隐睾和阴囊双裂）的病史。他还有一个骶骨酒窝和一个放在前面的肛门。脑MRI显示胼胝体发育不全。

卡佩罗等人（2013）报告了 2 名同胞患有 VMLDS2。特征包括脑室周围结节性异位、肾发育不全、手部异常和骨骼发育不良。

▼ 遗传

Cappello 等人报道的家庭中 Van Maldergem 综合征 2 的遗传模式（2013）与常染色体隐性遗传一致。

▼ 分子遗传学

Cappello 等人在来自 4 个无关家庭的 Van Maldergem 综合征 2 的 5 名患者中（2013）确定了 FAT4 基因中的双等位基因突变（ 612411.0001 - 612411.0006 ）。第一个突变是通过全外显子组测序发现的，随后的突变是通过全外显子组测序或靶向 Sanger 测序发现的。所有突变都与家族中的疾病分离。没有进行功能研究，但动物研究表明，Fat4 的缺失导致新皮质发育缺陷，类似于在患者中观察到的缺陷。Mansour 等人报告了其中两名患者（2012）和Neuhann 等人的一篇（2012 年）。

▼ 动物模型

卡佩罗等人（2013）发现 Fat4-null 和 Dchs1（ 603057）-null 胚胎小鼠在 E16 和 E18 天没有皮质发育畸形的证据。由于两种基因型的致死性，产后检查被排除在外。这些发现表明人类和小鼠敲除模型之间存在不一致。然而，shRNAs 在小鼠胚胎中针对 Fat4 和 Dchs1 的脑室内电穿孔显示，电穿孔的细胞在发育中皮层的增殖区积累，与对照组相比，在敲低胚胎中到达皮层板的细胞明显减少。这也在后期（P7）观察到，当许多电穿孔细胞未能迁移到上层或积聚在灰质下方时，形成不同的神经元异位区域，让人联想到这些基因突变的人类患者的脑室周围神经元异位表型。免疫染色研究表明，心室和心室下区的细胞增殖增加，神经元细胞分化减少。这些影响被同时击倒 Yap（606608 ），Hippo 信号通路的转录效应子。这些发现表明 Yap 上游的 Dchs1 和 Fat4 是哺乳动物神经发生的关键调节因子。