白细胞介素 31 受体 A

IL31RA 与 gp130（IL6ST; 600694 ）相关，gp130（IL6ST; 600694）是 IL6（ 147620 ）型细胞因子的常见受体亚基。制瘤素 M 受体（OSMR；601743 ）和 IL31RA 形成异二聚体受体，IL31（ 609509 ）通过该受体发出信号。IL31RA 和 OSMR mRNA 的表达在活化的单核细胞中被诱导，并且两种 mRNA 在上皮细胞中组成型表达（Dillon 等，2004）。

▼ 克隆与表达

通过在数据库中搜索具有细胞因子受体同源结构域的序列，然后筛选汇集的组织 cDNA 文库，Ghilardi 等人（2002）获得了编码 IL31RA 的 cDNA，他们称之为 GLMR。预测的 732 个氨基酸的蛋白质与小鼠 Il31ra 具有 59% 的同一性，与人类 IL6ST 具有 25% 的同一性。GLMR 的胞外区有一个 19 个残基的信号肽，随后是一个细胞因子受体同源结构域，其中包含 2 对保守的半胱氨酸和一个 WSDWS 特征基序，以及与纤连蛋白（ 135600 ） III 型结构域同源的 3 个模块。GLMR 的细胞内区域与单个跨膜结构域相连并包含一个 box-1 基序，该基序可能与 JAK 家族酪氨酸激酶（例如 JAK1；147795），以及 4 个酪氨酸残基，可作为具有 SH2 结构域的分子的停靠位点。Northern印迹分析显示GLMR的组织表达很少，但实时RT-PCR检测到睾丸、前列腺、胸腺、骨髓和气管中的低表达。GLMR 在单核细胞中的表达高于淋巴细胞，并且仅在前者中可诱导。

通过骨髓单核细胞和胶质母细胞瘤细胞系的数据库分析和 RACE PCR，Diveu 等人（2003）获得了 4 个编码 IL31RA 异构体的 cDNA，他们将其称为 GPL。预测的蛋白质包含 745、626、610 和 560 个氨基酸，仅在 C 末端有所不同。最长的同工型具有 32 个残基信号肽和 13 个 N-糖基化位点。Northern 印迹分析在骨髓单核细胞、黑色素瘤和胶质母细胞瘤细胞系中检测到 8.5-和 2.8-kb 的转录本。RT-PCR 分析还检测到骨髓单核细胞中的表达。蛋白质印迹分析显示转染细胞中表达了 4 个 GPL 同种型。在单核细胞系中识别的主要形式是 105 kD，对应于 626 个氨基酸异构体。

▼ 基因功能

使用 EMSA 和蛋白质印迹分析，Ghilardi 等人（2002）发现 GLMR 的刺激激活了 STAT3（ 102582 ）和 STAT5（ 601511 ）。他们提出 GLMR 是作用于单核细胞的螺旋细胞因子的受体。

迪维乌等人（2003）发现 GPL 转录在单核细胞和树突状细胞中响应 γ-干扰素（IFNG; 147570 ）刺激而上调。

狄龙等人（2004）确定 IL31 通过 IL31RA/OSMR 受体复合物发出信号。他们观察到用 IFNG 刺激后单核细胞中 IL31RA 的表达上调，他们发现 OSMR 的表达在 LPS 处理下上调。用 LPS 加 IFNG 治疗上调两种受体。

德鲁等人（2004）表明 IL31RA，无论是处于同聚状态还是异二聚状态与 OSMR 或 IL6ST，是 STAT3 和 STAT5 的强激活剂，但只是 STAT1 的弱激活剂（ 600555 ）。他们将 IL31RA 细胞质残基 tyr652 和 tyr721 分别鉴定为 STAT5 和 STAT3 的激活位点。IL31RA 可以招募 JAK1，但不能招募分别参与 IL6ST 和 OSMR 介导的 MAPK 激活的衔接分子 SHP2（PTPN11; 176876 ）或 SHC（ 600560 ）。MAPK3（ 601795 ）和 MAPK1（ 176948 ）被 IL31RA 激活，只是它与 OSMR 或 IL6ST 呈异二聚体排列。

▼ 基因结构

迪维乌等人（2003）确定 IL31RA 基因包含 15 个外显子。前 12 个外显子编码细胞外区域，后 2 个外显子编码细胞质结构域。内含子/外显子组织类似于IL6ST，它在染色体5q11.2上的邻居，表明基因的基因重复起源。

▼ 测绘

通过基因组序列分析，Ghilardi 等人（2002）确定 IL31RA 基因定位到染色体 5q11.2，距 IL6ST 基因 24 kb。小鼠基因对应到 13 号染色体上的同线区域，距 Il6st 基因 19 kb。迪维乌等人（2003）注意到 IL31RA 的转录方向与 IL6ST 的相反。

▼ 分子遗传学

在 8 个台湾家庭中，将原发性局部皮肤淀粉样变性定位于染色体 5p13-q12（PLCA2; 613955 ），他们的 OSMR 基因（ 601743 ）没有突变， Lin 等人（2010）筛选了对应到该区域的其他 2 个细胞因子基因的突变，即 IL31RA 和 IL6ST（ 600694 ）。在一个家族中，他们发现了 IL31RA 基因（ 609510.0001 ）中的杂合突变，该突变发生在 PLCA1（ 105250 ）中的 OSMR 突变中观察到的纤连蛋白 III 型样结构域中。

▼ 动物模型

狄龙等人（2004）构建了 Il31ra 缺陷小鼠，该小鼠发育正常，组织和器官组织病理学未显示明显异常。Il31ra 缺陷型小鼠对 Il31 治疗没有出现脱发或瘙痒，表明 IL31 诱导的皮炎是由 IL31RA 介导的。

佩里古等人（2007）发现，与野生型小鼠相比，将曼氏血吸虫静脉注射到 Il31ra -/- 小鼠中导致肉芽肿性 2 型肺部炎症增加，抵抗素样分子 - α（Retnla）阳性细胞数量增加，胶原沉积增加。来自 Il31ra -/- 小鼠的Cd4（ 186940 ）阳性 T 细胞表现出增强的增殖和 Th2 细胞因子的表达，但不是 Th1 细胞因子，这表明 IL31R 限制了 Th2 型反应和炎症。

比尔斯伯勒等人（2010）发现小鼠中针对 Il31 的中和抗体不会加剧 Th2 细胞因子的产生。Il31ra -/- 小鼠对 Osm（ 165095 ）的反应增加，产生 Vegf（ 192240 ），这增加了对 Th2 致敏的敏感性。比尔斯伯勒等人（2010）得出结论，Il31ra -/- 小鼠对加剧的 Th2 型反应的易感性是由对 Osm 的反应性增加引起的缺失的间接结果。

▼ 等位基因变体（ 1 示例）：

.0001 淀粉样变性，原发性局部皮肤，2（1 名患者）
IL31RA、SER521PHE
在患有原发性局部皮肤淀粉样变性 2（ 613955 ）的台湾家庭的受影响成员中， Lin 等人（2010）鉴定了 IL31RA 基因中的杂合 1562C-T 转换，导致 ser521-to-phe（S521F）取代。Ser521 是哺乳动物中保存完好的残基。在未受影响的家庭成员或检查的 142 名对照个体中未发现该突变。