下颌面骨发育不全; 延伸因子 Tu GTP 结合域 2

EFTUD2 基因编码 U5-116kD，一种高度保守的剪接体 GTP 酶（Fabrizio 等，1997）。

▼ 克隆与表达

4 个小核核糖核蛋白（snRNP）颗粒 U1、U2、U4/U6 和 U5 是含有 1 个或多个小核 RNA（snRNA）成分的 mRNA 剪接因子。20S U5 snRNP 包含每个颗粒中存在的常见蛋白质（参见603541）以及 9 种分子量范围为 15 至 220 kD 的特定蛋白质。通过使用 U5-116kD 的部分蛋白质序列搜索序列数据库，Fabrizio 等人（1997）确定由Nomura 等人鉴定的 KIAA0031 cDNA（1994）编码人类 U5-116kD。预测的 972 个氨基酸的蛋白质在结构上与真核翻译延伸因子 EF2（ 130610），根据检查的区域共享 27% 到 50% 的序列同一性。U5-116kD 包含共有 GTPase 基序，Fabrizio 等人（1997）表明这种蛋白质特异性结合 GTP。免疫荧光显微镜显示 U5-116kD 位于 HeLa 细胞的细胞核中，并与含有 snRNP 的核斑点共定位。针对 U5-116kD 的抗体抑制 HeLa 核提取物中的前 mRNA 剪接。这些作者还在酿酒酵母、秀丽隐杆线虫和小鼠中鉴定出同源物，分别将它们命名为 Snu114p、Caeel-116H 和 U5-116kD。人类 U5-116kD 分别与 Snu114p、Caeel-116H 和小鼠 U5-116kD 共享 32%、74% 和 99% 的同一性。

戈登等人（2012）在胚胎第 11.5 天对小鼠冷冻切片进行原位杂交，观察到 Eftud2 在肢芽和肺芽间充质中的强表达。Eftud2 在气管和食道、下颌间质、前脑心室区细胞和耳囊上皮细胞中也有表达。

▼ 测绘

通过分析体细胞杂种，野村等人（1994）将 EFTUD2 基因定位到 17 号染色体。

▼ 基因功能

法布里齐奥等人（1997）证明酵母 Snu114p 对体内细胞活力和前 mRNA 剪接至关重要。Snu114p 的假定 GTP 结合位点的突变是致命的。作者得出结论，U5-116kD 蛋白的 GTP 结合结构域在剪接过程本身或剪接体 snRNP 的再循环中起重要作用。

▼ 分子遗传学

在 12 名无关的下颌面骨发育不全伴小头畸形患者（MFDGA; 610536 ）中，Lines 等人（2012）鉴定了涉及 EFTUD2 基因的杂合从头突变或缺失（参见，例如，603892.0001 - 603892.0005）。鉴定了一系列突变，包括缺失、移码、剪接位点、无义和错义突变，与作为疾病机制的单倍体不足一致。通过外显子组捕获和 4 名无关受影响个体的高通量测序发现了突变，然后对另外 8 名患者进行了 EFTUD2 分析。表型的特征是进行性小头畸形、中面和颧骨发育不全、小颌畸形、小耳畸形、发育不良的耳朵、耳前皮赘、整体发育迟缓和言语迟缓。相当多的患者有严重的后遗症，包括导致呼吸困难、传导性听力损失和腭裂的后鼻孔闭锁。MFDGA 是第一个归因于主要剪接体缺陷的多发性畸形综合征。

在一名具有 Nager 型肢端骨发育不全（AFD1；154400）特征但也表现出小头畸形且 SF3B4 基因突变阴性的患者（605593）中，Bernier 等人（2012）在 EFTUD2 基因（ 603892.0006 ）中发现了一个无义突变。伯尼尔等人（2012）建议该患者的正确诊断是 MFDGA。

戈登等人（2012）分析了 3 组患者的 EFTUD2 基因：17 例孤立性食管闭锁，19 例眼耳椎谱（OAVS；见164210）和 14 例下颌面部骨发育不全和食管闭锁和/或小头畸形患者。在前 2 组中未发现突变，但最后一组中有 10 个具有致病性 EFTUD2 突变（参见例如603892.0007和603892.0008）或缺失。在具有致病性 EFTUD2 突变的 10 例患者中，8 例表现为食管闭锁作为表型的一个组成部分；戈登等人（2012）得出结论，食管闭锁是由杂合 EFTUD2 功能丧失突变引起的另一种畸形。作者指出，小头畸形可能不是这种综合征的一致特征，并建议将实体命名为“MFD Guion-Almeida 型”。

▼ 等位基因变体（ 8个精选示例）：

.0001 下颌面肌萎缩症，GUION-ALMEIDA 型
EFTUD2，ARG262TRP
Wieczorek 等人报道的一名患有下颌面骨发育不全伴小头畸形（MFDGA; 610536 ）的患者（2009），Lines 等人（2012）在 EFTUD2 基因中发现了一个杂合的从头 c.784C-T 转换，导致 GTP 结合口袋中高度保守的残基中的 arg262 到 trp（R262W）取代。

.0002 下颌面肌营养不良，GUION-ALMEIDA 型
EFTUD2、GLN924TER
Wieczorek 等人报道的 Guion-Almeida 型下颌面骨发育不全（MFDGA; 610536 ）患者中（2009），Lines 等人（2012）在 EFTUD2 基因中发现了一个杂合的从头 c.2770C-T 转换，导致 gln924-to-ter（Q924X）替换。

.0003 下颌面肌营养不良，GUION-ALMEIDA 型
EFTUD2，1-BP DEL，NT1758
在Guion-Almeida 等人报告的Guion-Almeida 型下颌面骨发育不全（MFDGA; 610536 ）患者中（2006），Lines 等人（2012）在 EFTUD2 基因的核苷酸 1758 处发现了一个杂合的从头 1-bp 缺失，导致移码和过早终止。

.0004 下颌面肌萎缩症，GUION-ALMEIDA 型
EFTUD2，TYR831TER
在患有 Guion-Almeida 型下颌面骨发育不全（MFDGA; 610536 ）的患者中，Lines 等人（2012）在 EFTUD2 基因中发现了一个杂合的从头 c.2493C-A 颠换，导致 tyr831-to-ter（Y831X）取代。

.0005 下颌面肌萎缩症，GUION-ALMEIDA 型
EFTUD2，LEU637ARG
在患有 Guion-Almeida 型下颌面骨发育不全（MFDGA; 610536 ）的患者中，Lines 等人（2012 年）在 EFTUD2 基因中发现了一个杂合的从头 c.1910T-G 颠换，导致在结构域 III 中形成内部接触的高度保守残基中的 leu637 到 arg（L637R）取代，预计会导致大量蛋白质功能和/或稳定性的紊乱。

.0006 下颌面肌萎缩症，GUION-ALMEIDA 型
EFTUD2、TYR832TER
在患有 Guion-Almeida 型下颌面骨发育不全（MFDGA；610536）的患者中，Bernier 等人（2012）确定了 EFTUD2 基因中 c.2495C-G 颠换的杂合性，导致 tyr832 到 ter（Y832X）替换。该患者最初被诊断为 Nager 型肢端骨发育不全（AFD1; 154400），但回想起来显示小头畸形，这表明 MFDGA 而不是 Nager 综合征是合适的诊断。

.0007 下颌面肌萎缩症，GUION-ALMEIDA 型
EFTUD2，HIS208ARG
Gordon 等人对一名 4 岁的 Guion-Almeida 型下颌面骨发育不全（MFDGA；610536）患者进行了研究（2012）在 EFTUD2 基因中发现了一个杂合的从头 c.623A-G 转换，导致在 GTP 结合域的开关 II 区域内的一个保守残基处发生 his208-to-arg（H208R）取代，推定的鸟嘌呤交换因子相互作用位点。在 dbSNP 或 1000 Genomes Project 数据库中未发现该突变。患者出现后鼻孔闭锁、食管闭锁、面部不对称、耳朵发育不良、听力丧失、外侧半规管发育不全、出生后小头畸形和精神运动发育迟缓。

.0008 下颌面肌萎缩症，GUION-ALMEIDA 型
EFTUD2，IVS27，1-BP DEL，+1
Gordon 等人在一名女性胎儿中，由于食管闭锁和旋转延迟相关而在妊娠 29 周终止妊娠，尸检报告称其耳发育不良、小颌后缩和无脑形成的小头畸形（MFDGA; 610536 ）人（2012）确定了涉及内含子 27（c.2823+1del）的供体剪接位点的 1 bp 缺失的杂合性，预计会取消剪接。这种突变是从重新出现的母亲那里遗传的，“数据库中不存在”。母亲的特征包括小头畸形、混合性听力损失、轻度智力障碍和手指短指。