脆性角膜综合征 1; 具有关节超伸展性的 FRAGILITAS OCULI

脆性角膜综合征 1（BCS1）是由染色体 16q24 上 ZNF469 基因（612078）的纯合突变引起的。

▼ 说明

脆性角膜综合征（BCS）的特征是巩膜呈蓝色、轻微创伤后角膜破裂、圆锥角膜或角膜球、皮肤弹性过度和关节过度活动（Al-Hussain 等人，2004 年）。它被归类为 Ehlers-Danlos 综合征的一种形式（Malfait 等人，2017 年）。

脆性角膜综合征的遗传异质性

脆性角膜综合征 2（BCS2; 614170 ）是由染色体 4q27 上的 PRDM5 基因（ 614161 ）突变引起的。

▼ 命名法

Ehlers-Danlos 综合征（EDS VI; 225400 ）的脊柱后侧凸类型曾一度分为 EDS VIA（具有赖氨酰羟化酶缺乏症）和 EDS VIB（具有正常的赖氨酰羟化酶活性）。然后认为 EDS VIB 名称包括脆性角膜综合征。另一个以前称为 EDS VIB 的实体现在称为 EDS 的肌肉收缩型（ 601776 ），由 CHST14 基因（608429）的突变引起。

▼ 临床特征

贝特尔森（1968）描述了一个由堂兄父母所生的姐妹和兄弟，巩膜呈蓝色，角膜易碎。姐姐在出生时被注意到有蓝色巩膜，在 2 岁时，她在轻微跌倒后出现右角膜破裂。修复不成功，眼睛被摘除。一年后，在轻微的间接创伤后，她再次出现左侧角膜破裂。伤口随着时间的推移成功闭合，但后来眼睛变得黑蒙蒙，可能是由于视网膜脱离；此外，这只眼睛的角膜直径明显大于正常（14 毫米）。她的弟弟也被注意到有极蓝的巩膜，1个月大的眼科检查显示角膜直径11毫米，比正常前房深，10屈光度近视。1岁时，角膜直径为 12 mm，曲率正常，麻醉下裂隙灯检查显示角膜非常薄，约为正常厚度的三分之一，前房比正常情况深。眼底正常，没有发现椎间盘被挖出的证据。他出生时肱骨远端骨折，但 X 线检查显示骨密度正常，没有进一步骨折发生。对姐姐去核眼的显微镜检查显示，角膜变薄位于鲍曼膜和固有质，这他出生时肱骨远端骨折，但 X 线检查显示骨密度正常，没有进一步骨折发生。对姐姐去核眼的显微镜检查显示，角膜变薄位于鲍曼膜和固有质，这他出生时肱骨远端骨折，但 X 线检查显示骨密度正常，没有进一步骨折发生。对姐姐去核眼的显微镜检查显示，角膜变薄位于鲍曼膜和固有质，这Bertelsen（1968）指出像巩膜一样起源于中胚层；后弹力膜和内皮的厚度不受影响。角膜和巩膜变薄的部分原因是薄片数量减少，部分原因是单个薄片的厚度减少，其中还含有过量的网状纤维。角膜上皮细胞层数正常。Bertelsen（1968）得出结论，这种表型代表了中胚层发育不全。父母、2 个姐妹和一个兄弟的眼睛正常，没有近视。受影响的同胞没有出现任何马凡综合征（见154700）或 Ehlers-Danlos 综合征的迹象，也没有骨脆性家族史。

斯坦等人（1968）报道了 2 名具有近亲父母的突尼斯犹太兄弟的角膜脆性与蓝色巩膜相关，表明其为常染色体隐性遗传。海姆斯等人（1969）报道了一名受影响的突尼斯犹太男孩，他可能与Stein 等人的患者有关（1968 年）因为“这两个家庭来自突尼斯的同一个城镇。” Badtke（1941）报道了来自南蒂罗尔的 2 姐妹，由近亲父母所生，患有蓝色巩膜和圆锥角膜。Tucker（1959）报道了一位兄弟姐妹与堂兄父母的疾病，Arkin（1964）描述了一个受影响的 17 岁男孩。特征包括蓝色巩膜；大的、混浊的、薄的、凸出的角膜，在生命早期就注意到了，类似于眼球，但伴有正常的眼压；反复破裂的角膜脆性; 牙齿异常有点像成骨不全症；骨折的异常倾向; 长、细长、过度伸展的手指；和疝气。Stein 等人的突尼斯案例（1968 年）和海姆斯等人（1969）有红头发，这在该组中是一个非常不寻常的发现，向作者表明它是该综合征的一部分。在角膜球中，角膜变薄是普遍的或在外围，而在圆锥角膜中，它主要是中央的。

格林菲尔德等人（1973）报告了 2 名有表亲父母的受影响同胞。

朱迪施等人（1976）研究了 2 名患有 fragilitas oculi 和其他异常的兄弟，发现赖氨酰羟化酶活性正常，从而将这种疾病与 EDS VIA 区分开来。卡德尔等人（1985）研究了具有 EDS VI 表型但赖氨酰羟化酶正常和大头畸形的附加特征的 3 个姐妹。经过审查，得出的结论是Judisch 等人报告的 2 个同胞（1976）也有大头畸形，Cadle 等人（1985）提出大头畸形和 EDS VI 表型是隐性实体。

蒂乔等人（1980）描述了一对 16 岁和 8 岁的兄弟姐妹，有红色的头发、蓝色的巩膜、均匀的角膜球和极薄的角膜，有几个先前自发穿孔的白斑。未发现全身表现，血液检查正常。他们的 3 个兄弟姐妹和他们的父母是突尼斯犹太血统的堂兄弟，他们的头发是深色的，眼睛没有异常。

兹洛托戈拉等人（1990）确定了两组脆性角膜综合征患者。第一组由 5 个突尼斯犹太血统的家庭组成，所有受影响个体的特征都是红头发。在第二组中，来自不同种族的 9 个家庭在受影响的人中表现出头发颜色的正态分布。兹洛托戈拉等人（1990）提出该基因的位点可能与负责头发颜色的基因位点密切相关，在突尼斯犹太人中存在连锁不平衡。

罗伊斯等人（1990）描述了健康的近亲叙利亚父母的 4 岁女儿的脆性角膜和蓝色巩膜与红头发有关。其他特征包括关节过度伸展、皮肤柔软和具有异常柔软软骨的发育不良的耳廓。电子显微镜显示真皮中的显着超微结构改变：分布在其整个厚度上的是 20-60 微米宽的“孔”或无纤维空间，填充有无定形材料。

侯赛因等人（2004 年）描述了来自 13 个中东家庭的 23 名脆性角膜综合征患者（9 名来自沙特阿拉伯，2 名来自叙利亚，1 名来自约旦，1 名来自也门）。17 名患者共发生 28 起角膜破裂事件；其中9名患者有双侧破裂。到 4 岁时，50% 的患者经历过角膜破裂。检查的 22 名患者均出现蓝色巩膜，20 名患者出现关节松弛。大多数患者也有皮肤过度弹性，但没有过度脆弱。生化检查的所有 19 名患者均显示正常的赖氨酰羟化酶活性。

克里斯滕森等人（2010 年）重新研究了患有脆性角膜综合征的兄弟姐妹，他们最初由Bertelsen（1968 年）报告为“发育不全的中胚层角膜和巩膜”。两个兄弟姐妹的父母都是挪威的堂兄，他们的巩膜明显呈蓝色，角膜很薄。女孩在轻微间接外伤后，双眼均出现角膜破裂。存在巨角膜、深前房和严重近视。克里斯滕森等人（2010）检查了 3 代家庭中的 8 名成员。分别在 42 岁和 48 岁时，两个受影响的个体都因视网膜脱离和继发性青光眼而失明。他们的角膜非常薄且凸出，皮肤柔软，栗色头发，脊柱侧弯，骨矿物质密度（BMD）降低，牙齿异常，听力丧失和轻微的心脏缺陷。克里斯滕森等人（2010）得出结论，BCS 是一种影响多种结缔组织的疾病。作者指出，这种疾病以前没有报道过 BMD 降低和非典型牙冠形态。同胞是该家族中唯一拥有红头发的成员，被发现与 MC1R 基因（ 155555.0004 ）中常见的红头发变体 R151C 纯合。克里斯滕森等人（2010 年）表明，某些 BCS 患者与红头发的关联可能是偶然发生的。

汗等人（2010）报道了一个近亲叙利亚家庭，其中 2 个同胞患有脆性角膜综合征，1 个同胞只有蓝色巩膜。受影响的同胞是一名 13 岁男孩，他出生时有蓝色巩膜，2 岁时因轻微外伤双侧角膜破裂，多次角膜手术导致肺结核。检查显示双侧睑裂眼，巩膜呈蓝色。他的皮肤薄而柔软，皮下静脉突出，四肢散有小疤痕，但没有异常弹性或关节过度活动。他的上颚略微拱起，双侧足外翻和拇外翻，骨密度正常。他8岁的妹妹有蓝色巩膜和角膜球；裂隙灯检查显示由于较早的后弹力膜脱离，左眼角膜变薄和角膜混浊。她的皮肤薄如天鹅绒，皮下静脉突出，但没有异常弹性或疤痕，关节活动过度。此外，她还表现出额部隆起、拱形腭、鸡胸、腰椎前凸和双侧外翻；X线片证实颅骨不规则，腰椎前凸过度，双侧足外翻，骨密度正常。4岁的妹妹出生时发现巩膜呈蓝色，但眼科检查正常，体格检查无异常。腰椎前凸过大，双侧足外翻，骨密度正常。4岁的妹妹出生时发现巩膜呈蓝色，但眼科检查正常，体格检查无异常。腰椎前凸过大，双侧足外翻，骨密度正常。4岁的妹妹出生时发现巩膜呈蓝色，但眼科检查正常，体格检查无异常。

▼ 测绘

因为除了 1 名报告的患有脆性角膜综合征的突尼斯犹太患者外，所有患者都有红头发，因此Abu 等人（2006）对来自 3 个家庭的 4 个此类受影响个体进行了基因分型，包括Ticho 等人报告的 2 个同胞（1980），标记位于黑皮质素-1 受体（MC1R; 155555 ）附近，这是一个负责红头发的主要基因。所有 4 名患者都具有 16q24 标记的纯合状态的共同单倍型；在 52 名对照受试者中没有发现相同的单倍型（p 小于 0.00001）。BCS 基因座因此被对应到标记 D16S3423 和 D16S3425 之间的 4.7 Mb 间隔。在 1 例报道的突尼斯黑发犹太患者中，Abu 等人（2006）确定了相同的祖先染色体；然而，他们还发现了部分 16 号染色体单亲二体，它定义了一个端粒边界，将 MC1R 排除在连锁区间之外，并解释了患者缺乏红发的原因。

在一个高度近交的巴勒斯坦家庭中，患有脆性角膜综合征，其中与染色体 1p36.22 上的 EDS VI 基因座的联系已被排除，Abu 等人（2008）分析了染色体 16q24 上的标记，并在 D16S3420 处获得了 4.01 的最大 lod 分数。未受影响的家庭成员的单倍型分析表明，致病基因必须位于 D16S3422 的端粒，并结合Abu 等人先前研究的突尼斯犹太患者的数据（2006），疾病基因位点在 D16S3422 和 D16S3425 之间缩小到 2.8 Mb。

▼ 遗传

脆性角膜综合征是一种常染色体隐性遗传疾病（ Abu et al., 2008 ）。

▼ 分子遗传学

阿布等人（2008）分析了 4 个突尼斯犹太家庭的候选基因 ZNF469，其中一个是最初由Ticho 等人报道的家庭（1980）和 1 个患有脆性角膜综合征的巴勒斯坦家庭 - 1 并确定了 2 个不同的 1-bp 缺失（分别为612078.0001和612078.0002）的纯合性，这些缺失在种族匹配的对照中未发现。

在最初由Bertelsen（1968）报道的患有脆性角膜综合征的兄弟姐妹中，Christensen 等人（2010）确定了 ZNF469 基因中的一个纯合突变，它影响了 5 个锌指结构域中的第四个（ 612078.0003 ）。

在来自患有脆性角膜综合征（BCS1）的近亲叙利亚家庭的受影响同胞中，Khan 等人（2010）确定了 ZNF469 基因（ 612078.0004 ）中无义突变的纯合性。

伯基特赖特等人（2011）指出，在 ZNF469 或 PRDM5（ 614161 ）基因中发生突变的 BCS 患者的表型谱即使不相同（参见 BCS2, 614170）也极为相似（参见 BCS2, 614170），这表明这两个基因在相同的发育途径中起作用。来自 BCS1 和 BCS2 患者的突变成纤维细胞的定量 PCR 显示，与对照相比，ZNF469 或 PRDM5 中的突变导致编码参与细胞外基质发育和维持的分子的基因显着下调。

▼ 历史

沃克等人（2004）检查了来自 4 名临床特征与 EDS VI 相似但具有正常水平的赖氨酰羟化酶-1（LH1; PLOD1; 153454 ）的患者的培养成纤维细胞。尽管在所有 4 名患者中均观察到 LH1 mRNA 水平正常，但在 2 名患者中，LH2（PLOD2; 601865 ） mRNA 水平下降了 50% 以上，另外 2 名患者的 LH3（PLOD3; 603066 ） mRNA 水平也出现了类似的下降。耐心。在 EDS VIA 患者中可以发现一种明显的胶原交联模式，表明赖氨酰羟化降低，但胶原交联模式与 EDS VIB 患者的单个赖氨酰羟化酶 mRNA 的变化之间没有明确的相关性。生腱蛋白-X 异常（ 600985）在这些患者中被排除。这项研究表明，EDS VIB 的基础在遗传上是异质的，并且除了胶原蛋白的赖氨酸羟基化之外的替代途径可能会受到影响。