范可尼肾小管综合征 3

Fanconi 肾小管综合征 3（FRTS3） 是由染色体 3q27 上的 EHHADH 基因（ 607037 ） 中的杂合突变引起的，因此此条目使用了数字符号（#）。据报道有这样一个家庭。

▼ 说明

Fanconi 肾小管综合征 3（FRTS3） 是一种常染色体显性遗传疾病，其特征是佝偻病、生长障碍、糖尿、全身性氨基酸尿、磷酸尿、代谢性酸中毒和低分子量蛋白尿（Klootwijk 等人总结，2014 年）。

有关范可尼肾小管综合征遗传异质性的一般表型描述和讨论，请参见 FRTS1（ 134600 ）。

▼ 临床特征

Tolaymat 等人（1992）报道了一个患有范可尼肾综合征的大型非裔美国人家庭，表现为代谢性酸中毒、高磷尿、高钙尿、氨基酸尿、糖尿和蛋白尿。一些患者也有佝偻病的证据，身材矮小和膝内翻。4 代的成员可能受到影响，尽管第一代的受影响成员无法进行研究。确认了 8 名受影响的个体，其中 1 例发生了男性对男性的遗传。并非所有患者都患有完全范可尼综合征；有些人没有骨病。没有患者出现糖尿病或肾功能衰竭。

Klootwijk 等人（2014 年）报告了Tolaymat 等人报告的家庭的后续行动（1992 年）。受影响的个体生长受损和佝偻病、股骨畸形、弯曲的腿和儿童早期的骨密度损失。近端肾小管功能受损，表现为糖尿、全身性氨基酸尿、磷酸尿、代谢性酸中毒和低分子量蛋白尿。尽管有明显的蛋白尿，但肾小球功能正常，没有患者出现肾功能衰竭。受影响的 74 岁女族长肾功能轻度受损，但在 58 岁时肾功能正常。

▼ 遗传

Tolaymat 等人报道的家族中范可尼肾小管综合征的遗传模式（1992）与常染色体显性遗传一致。

▼ 测绘

通过对具有常染色体显性 Fanconi 肾小管综合征的家族进行全基因组连锁分析，Klootwijk 等人（2014）发现标记 D3S3583 和 D3S2747 之间与染色体 3q27 上的一个区域存在关联（最大多点参数 lod 得分为 3.61）。

▼ 分子遗传学

在常染色体显性 Fanconi 肾小管综合征家族的受影响成员中，最初由Tolaymat 等人报道（1992），Klootwijk 等人（2014）鉴定了 EHHADH 基因中的杂合突变（E3K; 607037.0001）。该突变是通过全基因组连锁分析发现的，然后对该区域的候选基因进行桑格测序。将突变转染到几个细胞系中，包括肾近端肾小管细胞系，表明突变蛋白定位于线粒体和过氧化物酶体，而野生型 EHHADH 仅定位于过氧化物酶体。转染的肾小管细胞表现出液体跨上皮转移的缺陷，无法在汇合的单层中维持充满液体的圆顶，以及葡萄糖替代物的腔内至基底外侧转移缺陷。这些变化与线粒体呼吸缺陷和 ATP 生成受损有关。突变体 EHHADH 与线粒体 HADHA（ 600890 ） 和 HADHB（ 143450 ） 共免疫沉淀），这可能会损害线粒体功能。这些发现，再加上 Ehhadh 缺失小鼠缺乏肾功能或线粒体功能障碍，与突变型 EHHADH 蛋白的显性负毒性作用一致，而不是单倍体不足。Klootwijk 等人（2014）指出，近端肾小管细胞使用脂肪酸氧化作为主要能量来源，并且肾小管重吸收需要适当的线粒体功能。