集结合蛋白 1

通过对从大小分级的脑 cDNA 文库中获得的克隆进行测序，Ishikawa 等人（1997）克隆了 SETBP1，他们将其命名为 KIAA0437。RT-PCR 在所有检查的组织中检测到强 SETBP1 表达。

Minakuchi 等人在 HeLa 细胞 cDNA 文库的酵母 2-杂交筛选中使用SET（ 600960 ）的 N 端 277 个氨基酸，然后是 5-prime RACE（2001）克隆了 SETBP1，他们称之为 SEB。转录本包含 2 个多聚腺苷酸化信号，推导出的蛋白质包含 1,542 个氨基酸，计算出的分子量为 170 kD。SETBP1 包含一个中央 SKI（ 164780）同源区和一个 C 端 SET 结合域，后跟 3 个连续的 PPLPPPPP 重复。SETBP1 还具有 3 个二分核定位信号、6 个 PEST 序列、4 个 KxKHKxK 重复、8 个 LSxxL 重复和 10 个 PxxPS 重复。Northern 印迹分析在所有检查的组织和细胞系中检测到一个主要的 5.8-kb 转录物。免疫荧光分析主要在人类细胞系的细胞核中检测到荧光标记和内源性 SETBP1。

▼ 测绘

通过辐射混合分析，Ishikawa 等人（1997）将 SETBP1 基因对应到 18 号染色体。使用 FISH，Minakuchi 等人（2001）将 SETBP1 基因对应到染色体 18q21.1。

Gross（2016）根据 SETBP1 序列（GenBank BC062338 ）与基因组序列（GRCh38）的比对，将 SETBP1 基因对应到染色体 18q12.3。

▼ 基因功能

Minakuchi 等人使用缺失和诱变分析（2001）确定 SET 的氨基酸 182 至 223 与 SETBP1 的氨基酸 1238 至 1434 相互作用。免疫沉淀分析证实 SETBP1 与人骨肉瘤细胞系中的内源性 SET 相互作用。

▼ 细胞遗传学

帕纳戈普洛斯等人（2007）描述了T 细胞急性淋巴细胞白血病（T-ALL）中涉及 NUP98 基因（ 601021 ）的第四个嵌合体。他们用 t（11;18）（p15;q12）描述了 T-ALL，从而产生了一种新的 NUP98 融合。荧光原位杂交显示NUP98和SETBP1融合信号；其他分析表明，NUP98 的外显子 12 与 SETBP1 的外显子 5 框内融合。嵌套 PCR 没有放大相互的 SETBP1/NUP98，这表明 NUP98/SETBP1 转录物在致病上很重要。SETBP1 以前没有与白血病有关。

▼ 分子遗传学

Schinzel-Giedion 综合征

在 4 名患有 Schinzel-Giedion 综合征（ 269150 ）的无关个体中，Hoischen 等人（2010）对候选基因 SETBP1 进行了测序，并确定了所有 4 个个体的从头杂合突变；使用 Sanger 测序，他们在另外 9 名患有 Schinzel-Giedion 综合征（ 611060.0001 - 611060.0005 ）的个体中的 8 人中发现了从头杂合 SETBP1 突变。5 种不同的突变发生在 11 bp 的间隔内，涉及 4 个连续氨基酸中的 3 个，在整个进化过程中高度保守。

在 2 名符合 Schinzel-Giedion 综合征诊断标准的无关泰国男婴中，Suphapeetiporn 等人（2011）确定了 SETBP1 基因（ 611060.0005 ）中 G870S 突变的杂合性。

常染色体显性智力低下 29

Coe 等人在一项关于神经发育疾病中拷贝数变异（CNV）和对剂量不平衡可能敏感的基因的大型研究中（2014）鉴定了 SETBP1 中的 4 个无义突变（例如611060.0007），其中 2 个被证实是从头突变，以及 4 个移码突变（例如611060.0006），其中 1 个被证实是从头突变。科等人（2014）与 19,584 名健康对照相比，创建了 29,085 名发育迟缓儿童的扩展拷贝数变异（CNV）发病率图，确定了 70 个重要的 CNV。然后，他们对另外 4,716 个发育迟缓或自闭症病例和 2,193 个对照病例中的 26 个候选基因进行了重新测序。对 CNV 和单核苷酸变异（SNV）数据的综合分析确定了 10 个因假定功能丧失而富集的基因。其中包括 SETBP1，其单倍体不足与智力障碍和表达性语言丧失有关。

髓系恶性肿瘤的体细胞突变

Piazza 等人使用外显子组测序（2013 年）在来自非典型 CML（aCML；见608232）。对 70 种 aCML、574 种不同血液系统恶性肿瘤和 344 种癌细胞系的靶向重测序确定了 24 例 SETBP1 突变，包括 70 例 aCML 中的 17 例（24.3%；95% 置信区间 = 16-35%）。大多数突变（92%）位于密码子 858 和 871 之间，与 Schinzel-Giedion 综合征患者的变化相同。具有突变的个体具有较高的白细胞计数（p = 0.008）和较差的预后（p = 0.01）。G870S 改变消除了泛素化位点，与表达野生型蛋白的细胞相比，外源表达该突变体的细胞表现出更高量的 SETBP1 和 SET（ 600960 ）蛋白、更低的 PP2A（见176915）活性和更高的增殖率。广场等人（2013）得出结论，突变的 SETBP1 代表存在于 aCML 和密切相关疾病中的致癌基因。

坂口等人（2013）对 13 名幼年型粒单核细胞白血病（JMML; 607785）患者的配对肿瘤正常 DNA 进行了全外显子组测序，随后对 92 个肿瘤样本中的 8 个靶基因进行了深度测序。JMML 的特点是缺乏基因突变（每个样本 0.85 个非沉默突变），82 例（89%）涉及体细胞或生殖系 RAS 通路。SETBP1 和 JAK3（ 600173 ）突变是继发性突变的常见目标。JAK3 的突变通常是亚克隆的，Sakaguchi 等人（2013）假设它们可能参与了白血病的进展而不是白血病的发生；这些突变与不良的临床结果相关。

牧岛等人（2013）报道了对患有各种髓系恶性肿瘤的个体进行全外显子组测序，并确定了 SETBP1 中的复发性体细胞突变。在 17% 的继发性急性髓细胞白血病和 15% 的继发性急性髓细胞白血病中检测到紧密定位的体细胞 SETBP1 突变，编码 asp868、ser869、gly870、ile871 和 asp880 的变化，这些突变与 Schinzel-Giedion 中面回缩综合征（SGS; 269150 ）中的种系突变相匹配。慢性粒单核细胞白血病（见607785）例。突变病例与高龄和单体 7/缺失 7q（ 252270 ）相关，构成不良预后因素。对连续收集的样本的分析表明 SETBP1 突变是在白血病进化过程中获得的。牧岛等人（2013）得出的结论是 SETBP1 的体细胞突变似乎导致功能获得，与骨髓白血病转化有关，并在骨髓增生异常综合征（见614286）和慢性粒单核细胞白血病中传达不良预后。

▼ 等位基因变体（ 11个精选示例）：

.0001 SCHINZEL-GIEDION 中面部回缩综合征
SETBP1，ILE871THR
在 5 名无关的 Schinzel-Giedion 综合征患者（ 269150 ）中，Hoischen 等人（2010）确定了 SETBP1 基因中的杂合 2612T-C 转换，导致高度保守的残基 ile871-to-thr（I871T）发生取代。在可获得 DNA 的 8 位父母中未发现该突变，证实了该突变的从头性质，并且在 188 条对照染色体中未检测到。一名患者在 3 个月大时死亡，另一名患者存活至 4.5 岁；2 名患者分别在 2 岁和 3 岁时存活；第 5 名患者的死亡年龄未知。

.0002 SCHINZEL-GIEDION 中面部回缩综合征
SETBP1、ASP868ASN
在 4 名无关的 Schinzel-Giedion 综合征患者（ 269150 ）中，Hoischen 等人（2010）鉴定了 SETBP1 基因中的从头杂合 2602G-A 转换，导致在高度保守的残基处发生 asp868 到 asn（D868N）取代。在任何父母或188条对照染色体中均未发现该突变。两名具有这种突变的患者在其生命的第三年死亡，两名分别在 1 年和 1.75 年时存活。

.0003 SCHINZEL-GIEDION 中面部回缩综合征
SETBP1、ASP868ALA
Hoischen 等人对一名在 6 个月大时死亡的患有 Schinzel-Giedion 综合征（ 269150 ）的女婴进行了研究（2010）鉴定了 SETBP1 基因中的 2603A-C 颠换，导致在高度保守的残基处发生 asp868-to-ala（D868A）取代。在 188 条对照染色体中未检测到该突变。

.0004 SCHINZEL-GIEDION 中面部回缩综合征
SETBP1, GLY870ASP
在7 个月大时死亡的患有 Schinzel-Giedion 综合征（ 269150 ）的男婴中， Hoischen 等人（2010）鉴定了 SETBP1 基因中的从头 2609G-A 转换，导致高度保守残基处的 gly870 到 asp（G870D）取代。在父母或 188 条对照染色体中未发现突变。

.0005 SCHINZEL-GIEDION 中面部回缩综合征
SETBP1, GLY870SER
Hoischen 等人在 9.25 岁时死亡的患有 Schinzel-Giedion 综合征（ 269150 ）的女婴中（2010）鉴定了 SETBP1 基因中的从头 2608G-A 转换，导致在高度保守的残基处发生 gly870-to-ser（G870S）取代。在父母或 188 条对照染色体中未发现突变。

在符合Lehman 等人提出的 Schinzel-Giedion 综合征诊断标准的 2 名无关泰国男婴中（2008 年），Suphapeetiporn 等人（2011）确定了 SETBP1 基因中 G870S 突变的杂合性。在泰国种族的 100 条对照染色体中未发现该突变。患者表现出一些以前在该疾病中未报道的特征，包括非常短的会厌、声带麻痹、尺桡骨关节融合和可能的甲状腺功能减退。

.0006 智障，常染色体显性遗传 29
SETBP1, 1-BP 删除
Coe 等人在一名 IQ 正常但有言语延迟、运动延迟和畸形面部特征（MRD29; 616078 ）的 14 岁男孩中（2014）鉴定了 SETBP1 基因中的杂合从头移码突变，g.42531769（GRCh37）处的 1-bp 缺失导致 ile822 到 tyr（I822Y）替换和在 13 个氨基酸后带有终止密码子的移码（Ile822TyrfsTer13）。患者的智商为 76，处于临界范围内，但“不和谐”。患者有语言障碍，在 18 个月时会说第一句话，但直到 4 岁时几乎不会说话。14 岁时，他说话但难以理解，单词顺序错误，难以找到单词。生长参数在正常范围内。脑MRI正常。

.0007 智障，常染色体显性遗传 29
SETBP1、TRP532TER
Coe 等人在一名 19 岁男性患有严重智力障碍、行为困难、言语和运动迟缓以及面部特征畸形（MRD29; 616078 ）（2014）检测到 SETBP1 基因（g.42530901G-A, GRCh37）中 G 到 A 转换的杂合性，导致 trp532 到 ter（W532X）替换。这种突变被证明是从头发生的事件。没有癫痫发作或脑电图异常，脑 MRI 正常。生长参数在正常范围内。

.0008 智障，常染色体显性遗传 29
SETBP1、SER1011TER
Coe 等人在一名 17 岁男性中，患有轻度智力障碍、社交困难、言语和运动迟缓以及面部特征畸形（MRD29; 616078 ）（2014）在 SETBP1 基因（g.42532337C-G, GRCh37）中发现了一个杂合的从头 C-to-G 颠换，导致 ser1011-to-ter（S1011X）替换。患者的脑电图和脑部 MRI 正常。生长参数是平均的。

.0009 智障，常染色体显性遗传 29
SETBP1, 1-BP 删除
Coe 等人在一名 34 岁的女性中，患有严重的智力障碍、言语和运动迟缓以及面部特征畸形（MRD29; 616078 ）（2014）鉴定了 SETBP1 基因（g.42281738del, GRCh37）中的单碱基对缺失，导致 arg143 到 val 替换，随后发生移码和下游 64 个氨基酸的提前终止（Arg143ValfsTer64）。存在肌张力减退和肥胖。患者也有全身性癫痫发作，发病年龄为 22 岁。

.0010 智障，常染色体显性遗传 29
SETBP1, ARG625TER
在一名 36 岁的女性中，患有轻度至中度智力障碍、多动症、社交困难、言语和运动迟缓以及面部特征畸形（MRD29; 616078 ），Coe 等人（2014）确定了 SETBP1 基因（g.42531178C-T, GRCh37）中的 C 到 T 转换，导致 arg625 到 ter（R625X）替换。患者的脑部 MRI 正常，生长参数正常。

.0011 智障，常染色体显性遗传 29
SETBP1、ARG626TER
Coe 等人在一名 9 岁的女性中，患有中度至重度智力迟钝、言语障碍和畸形特征（MRD29; 616078 ）（2014）确定了 SETBP1 基因（g.42531181C-T, GRCh37）中的 C 到 T 转换，导致 arg626 到 ter（R626X）替换。患者身材矮小，但生长参数正常。没有MRI评估。