RAD21，S. Pombe，同源

真核姐妹染色单体从合成时一直保持连接，直到它们在后期分离。这种凝聚力依赖于称为凝聚素的蛋白质复合物。在脊椎动物中，与酵母不同，黏附素在 M 期早期从染色体臂上分离，在前期。少量的粘着蛋白在着丝粒附近一直保持到中期，在后期开始时完全去除。Cohesin 复合物包含 SCC1（RAD21）、SMC1（300040 ）、SMC3（ 606062 ） 和 SA1（STAG1; 604358 ） 或 SA2（STAG2; 300826 ）。反过来，复合物与 PDS5（见613200）相互作用，PDS5 是一种与酵母中染色体凝聚、凝聚和重组有关的蛋白质（由Sumara 等人，2000 年）。

▼ 克隆与表达

通过对从源自人类未成熟骨髓细胞系的 cDNA 文库中随机选择的 cDNA 进行测序，Nomura 等人（1994）鉴定了一个 cDNA，编码了一种他们称之为 KIAA0078 的 S. pombe Rad21 同源物。推导出的 KIAA0078 蛋白有 631 个氨基酸。Northern印迹分析在所有测试的组织中检测到KIAA0078的等效表达。

McKay 等人通过在 EST 数据库中搜索与酵母 Rad21 相似的序列，然后用蠕虫和苍蝇序列搜索这些搜索结果（1996）分离了编码 Rad21 的小鼠同源物的 cDNA。通过用小鼠序列探测睾丸 cDNA 文库，他们获得了编码人类 RAD21 的 cDNA，他们将其命名为 HR21。序列分析预测，631 个氨基酸的磷蛋白分别与小鼠和酵母蛋白有 96% 和 25% 的同一性，并且它们在 N 和 C 末端最保守。这些蛋白质都具有 2 个核定位信号和一个与染色质结合作用一致的酸性拉伸。Northern 印迹分析揭示了一个 3.1-kb 转录物在小鼠组织中的普遍表达，在睾丸和胸腺中表达最高。睾丸还在减数分裂后细胞中表达了一个 2.2 kb 的转录本。Northern印迹分析确定HeLa细胞的S期表达增加，G2期达到峰值。

通过免疫筛选胎盘 cDNA 表达库，Sadano 等人（2000）克隆了 RAD21，他们将其命名为 NXP1。蛋白质印迹分析和免疫荧光显微镜显示 110 kD 蛋白质的核表达，高于预测的 70 kD，这很可能是由于磷酸化。用截短的蛋白质进行突变和免疫沉淀分析表明，RAD21 的 N 末端负责核定位和与 28 kD 核基质蛋白的结合。

▼ 基因功能

通过免疫印迹分析，Hoque 和 Ishikawa（2001）表明，在整个细胞周期中，大约 120 kD RAD21 蛋白在细胞核中以相同水平表达，并且在 M 期它变得过度磷酸化。免疫荧光显微镜显示 RAD21 在前期开始从臂区染色质分离，在中期和后期从着丝粒区域分离，并与纺锤体相关。在末期和胞质分裂中，RAD21 与微管相关，然后在胞质分裂期间恢复与染色质的结合。

豪夫等人（2001）在 arg172 和 arg450 之后鉴定了 SCC1/RAD21 中的分离酶（见604143 ）切割位点。免疫荧光显微镜显示切割位点突变体 RAD21 在前期从染色体上解离，如野生型，但与多个有丝分裂异常有关。流式细胞仪和视频显微镜分析表明，具有不可切割 RAD21 的细胞倾向于在间期表达非整倍体，并且它们在不分离染色体的情况下启动胞质分裂。中期细胞的分析表明，这些细胞重新进入间期，姐妹染色单体仍然连接并在随后的有丝分裂中形成双染色体。豪夫等人（2001）提出后期缺陷可能是由 RAD21 切割缺陷以及 securin（PTTG1; 604147 ） 过表达或缺失引起的。

哈基米等人（2002）报道了分离出一种含有人类 SNF2（ 600014 ） 的染色质重塑复合物，该复合物包含黏连蛋白和 NURD（参见 603526 ）复合物的成分。他们表明，cohesin 复合物的 RAD21 亚基直接与 ATPase 亚基 SNF2 相互作用。通过染色质免疫沉淀实验对 RAD21、SNF2 和 Mi2（见603277）结合位点的定位揭示了这 3 种蛋白质与含有 alu 序列的人类 DNA 元件的特异性关联。哈基米等人（2002）发现组蛋白尾部的修饰与 SNF2/粘着蛋白复合物与染色质的关联之间存在相关性。此外，他们表明，cohesin 复合物与染色质的结合可以通过 DNA 甲基化状态进行调节。最后，他们提出证据表明 SNF2 的 ATP 酶活性在 RAD21 加载到染色质中的作用。

Hoque 和 Ishikawa（2002）发现 N 末端截短的 SCC1 的表达对几种人类细胞系中的 SCC1 功能具有显性负作用。表达 N 末端截短蛋白的细胞显示细胞生长受损。在有丝分裂细胞内，染色单体正常凝聚，但2对姐妹染色单体脱节，过早分离，并在细胞核内随机定位。主轴装配检查点已激活。

在酵母中，黏附素复合物对于有丝分裂过程中姐妹染色单体的黏附是必不可少的。Smc1（ 300040 ） 和 Smc3（ 606062 ） 亚基是杆状分子，一端具有球状 ABC 样 ATP 酶，另一端具有二聚化结构域，由长盘绕线圈连接。Smc1 和 Smc3 结合形成 V 形异二聚体。他们的 ATPase 头部被认为由第三个亚基 Scc1 桥接，形成一个巨大的三角形环，可以捕获姐妹 DNA 分子。格鲁伯等人（2003）研究了黏附素是否在体内形成这样的环。在后期开始时，孤立酶对 Scc1 的蛋白水解切割触发了它与染色体的解离。作者表明，N 端和 C 端 Scc1 切割片段由于与单个 Smc1/Smc3 异二聚体的不同头部相关而保持连接。Smc3 盘绕线圈的切割足以触发从染色体释放内聚素和失去姐妹内聚力，这与染色质的拓扑关联一致。

温特等人（2008）描述了人类基因组中的黏连蛋白结合位点，并表明其中大多数与 CCCTC 结合因子（CTCF; 604167 ） 相关，这是一种转录隔离所需的锌指蛋白。CTCF 对于将黏附素加载到 DNA 上是可有可无的，但需要在特定结合位点富集黏附素。Cohesin 使 CTCF 能够将启动子与远距离增强子隔离，并控制 H19（ 103280 ）/IGF2（ 147470 ） 基因座的转录。凝聚素的这种作用似乎与其在凝聚力中的作用无关。温特等人（2008）提出 cohesin 作为转录绝缘体发挥作用，并推测该功能的细微缺陷会导致“cohesinopathies”，例如 Cornelia de Lange 综合征（见122470）。

Cohesin 的 Scc1、Smc1 和 Smc3 亚基形成三环结构，并且有人提出，cohesin 通过将姐妹 DNA 分子捕获在其环内将它们保持在一起。为了测试这一点，Haering 等人（2008）使用位点特异性交联在环的 3 个组成多肽之间的 3 个界面处产生化学连接，从而产生共价闭合的粘着素环。正如环包埋模型所预测的那样，该过程产生了对蛋白质变性具有抗性的二聚体 DNA-粘着蛋白结构。海林等人（2008）得出结论，黏连蛋白环连接了单个姐妹微型染色体 DNA 分子。

塞坦等人（2011 年）在小鼠胸腺细胞停止循环并重新排列其 T 细胞受体 α 基因座（TCRA；参见186880）时删除了小鼠胸腺细胞中的黏着蛋白基因座 Rad21。Rad21 缺陷胸腺细胞具有正常的寿命并保留了分化的能力，尽管效率降低。Rad21 的缺失导致 Tcra 基因座的染色质结构缺陷，其中粘性结合位点位于 TEA 启动子和 E-α 增强子的两侧，并将 Tcra 与散布的 Tcrd 区分开来（参见186810） 元素和邻近的看家基因。Cohesin 是长程启动子-增强子相互作用、Tcra 转录、招募重组机制的 H3K4me3 组蛋白修饰和 Tcra 重排所必需的。提供预先安排的 TCR 转基因在很大程度上挽救了胸腺细胞的分化，这表明在整个基因组的数千个潜在靶基因中，有缺陷的 Tcra 重排限制了缺乏内聚素的胸腺细胞的分化。塞坦等人（2011 年）得出结论，他们的研究结果牢固地确立了黏着蛋白在 Tcra 基因座重排中的细胞分裂孤立作用，并全面说明了黏着蛋白在充分表征的哺乳动物系统中实现细胞分化的机制。

Huis in 't Veld 等人（2014）发现 cohesin 提出的 DNA 出口门是由 SCC1 和 SMC3 的卷曲螺旋区域之间的相互作用形成的。该界面的突变消除了内聚蛋白与染色质稳定结合并介导内聚力的能力。电子显微镜显示，SMC3-SCC1 界面的弱化导致黏连蛋白环的打开，SCC1 的蛋白水解切割也是如此。Huis in 't Veld 等人（2014）提出，这些开放形式可能类似于通常由释放因子 WAPL（ 610754 ） 和蛋白酶分离酶（ESPL1; 604143 ） 分别产生的粘连蛋白的中间状态。

刘等人（2021）发现 Wapl 是维持小鼠胚胎干细胞（mESCs） 的多能转录状态所必需的，因为 Wapl 的急性消耗会导致黏连蛋白重新分布和 mESC 分化。RNA测序分析揭示了Wapl耗尽的mESCs中基因的差异表达，其中80%与胚胎组织发育、胚胎形态发生和细胞分化有关。Cohesin 是维持多能性特异性基因表达所必需的，它通过以 Wapl 依赖性方式与 mESCs 中的特定区域结合，并且重新分布结合的 cohesin 是分化细胞中的一个独特特征。因此，Wapl 耗尽后的 mESC 分化伴随着黏附素从 mESC 类型特异性结合区域到分化细胞特异性区域的全球重新分布。这种黏连蛋白的重新分布以可逆的方式影响了局部染色质相互作用和基因表达。Cohesin 与多能性特异性位点的结合依赖于先驱转录因子 Oct4（POU5F1;164177 ） 和 Sox2（ 184429 ），因为这些因素创建了一个开放的染色质平台用于粘连蛋白结合。

▼ 生化特征

晶体结构

格利戈里斯等人（2014）表明酵母 Scc1 的 N 端结构域包含 2 个 α 螺旋，与从 Smc3 的腺苷三磷酸酶头部出现的盘绕线圈形成一个 4 螺旋束（ 606062 ）。影响这种相互作用的突变损害了黏连蛋白与染色体的关联。该界面远离 Smc3 残基，其乙酰化可防止黏连蛋白从染色体上解离。格利戈里斯等人（2014）得出结论，在体内将染色单体结合在一起的内聚素复合物确实具有异三聚环的构型，并且姐妹 DNA 被困在其中。

▼ 测绘

通过体细胞杂交分析，野村等人（1994）将 RAD21 基因对应到 8 号染色体。使用 FISH，McKay 等人（1996）将定位细化为 8q24。

▼ 分子遗传学

Cornelia de Lange 综合征 4 伴或不伴中线脑缺陷

在 2 名不相关的 Cornelia de Lange 综合征 4（CDLS4; 614701 ） 患者中，Deardorff 等人（2012）鉴定了 RAD21 基因中不同的从头杂合突变（P376R；606462.0001和 C585R；606462.0002）。这些突变是通过在全基因组拷贝数分析确定了另一名染色体 8q24.1 从头缺失（包括 RAD21）的不同患者后，在 258 名具有 CDLS 样表型的个体中筛选 RAD21 基因来确定的。体外研究表明，P376R 突变导致突变蛋白的活性改变，而不是功能丧失。在斑马鱼模型中，患者细胞表现出姐妹染色单体分离减少、非整倍性增加和 DNA 修复缺陷以及转录活性异常。相比之下，C585R 突变的功能研究表明功能丧失，类似于 RAD21 基因缺失的患者。还研究了另外三名具有重叠缺失的患者。尽管所有患者的表型都与 CDLS 重叠，面部特征存在一定差异，大多数认知缺陷并不严重。常见特征包括身材矮小、突突、小颌畸形、短指、轻度尺桡骨差异、椎体异常和轻度认知受累，尽管具有 P376R 突变的男孩有更严重的智力迟钝、法洛四联症和听力损失。迪尔多夫等人（2012）得出结论，与功能丧失（LOF） 突变或缺失相比，显性 RAD21 错义突变导致更严重的功能缺陷和更差的表型。

Kruszka 等人在 3 名无关联的 CDLS4 患者中，在前脑全裂（HPE） 谱中存在中线脑缺陷（2019）鉴定了 RAD21 基因中的杂合移码或无义突变（ 606642.0004 - 606642.0006）。通过全外显子组测序发现并通过 Sanger 测序确认的突变是从超过 277 名接受外显子组测序的 HPE 患者的队列中鉴定出来的。尽管没有进行变体的功能研究和患者细胞的研究，但预计所有突变都会导致功能丧失。其中一名症状较轻的患者的父亲也携带杂合突变；其他2名患者的遗传模式未知。作者指出，根据来自 gnomAD 的数据，RAD21 基因不能耐受 LOF 变异。

Goel 和 Parasivam（2020）在患有 CDLS4 和前脑大叶的女性胎儿中发现了 RAD21 基因（E615X; 606462.0007 ） 中的从头杂合无义突变。通过对 4,702 个基因的临床外显子组分析确定了该突变。没有进行功能研究。

在一名患有轻度 CDLS4 的 26 岁女性中，Boyle 等人（2017）鉴定了 RAD21 基因中的杂合突变（ 606462.0008 ）。该妇女的母亲和 2 位姨妈也是该突变的杂合子，在 CDLS4 中具有可变的、较温和的特征，但不符合该疾病的临床标准。博伊尔等人（2017）得出结论，家族内表型变异表明不完全外显率。

在一对母子和一名无关的 CDLS4 患者中，Minor 等人（2014）鉴定了 RAD21 基因中的杂合突变（分别为606462.0009和606462.0010）。

在一个 5 岁的 CDLS4 男孩中，Dorval 等人（2020）鉴定了 RAD21 基因（ 606462.0011 ） 中的杂合移码突变。

在一个 15 个月大的 CDLS4 男孩中，Gudmundsson 等人（2019）在 RAD21 基因（ 606462.0012 ）中发现了一个从头杂合突变。分子模型预测该突变破坏了 RAD21 与 SMC1A（300040 ）的相互作用。

蒙根综合症

在一个土耳其大家庭中，肠假性梗阻对应到染色体 8q23-q24（Mungan 综合征，MGS；611376），Bonora 等人（2015 年）确定了 RAD21 基因（A622T；606462.0003）中错义突变的纯合性，该突变与家族中的疾病完全分离，在 500 个土耳其对照或公共变异数据库中未发现。

▼ 动物模型

博诺拉等人（2015 年）给斑马鱼胚胎注射 rad21a 切片阻断吗啉并观察到在他们的芒根综合征患者中看到的慢性肠假性梗阻表型的重现。与野生型斑马鱼相比，morphants 显示出食物转运延迟，对斑马鱼肠道的定量分析显示，与对照组相比，morphants 在受精后 4 天和 5 天肠道神经元明显消耗，这表明观察到的运动缺陷是神经源性原因。

▼ 等位基因变体（ 12个精选示例）：

.0001 CORNELIA DE LANGE 综合征 4
RAD21、PRO376ARG
在一个患有 Cornelia de Lange 综合征 4（CDLS4; 614701 ） 的男孩中，Deardorff 等人（2012）鉴定了 RAD21 基因中的从头杂合 1127C-G 颠换，导致在 RAD21 与 STAG 蛋白相互作用所必需的区域内高度保守的残基中发生 pro376-to-arg（P376R） 取代。在 600 条对照染色体中未发现该突变。患者有小头畸形和特征性的面部外观，浓密、浓密、拱形的眉毛、连体、突出的睫毛、宽鼻梁、光滑的人中、上翘的鼻子和薄的上唇。他还有一些额外的先天性异常，包括黏膜下腭裂、镫骨固定和听力丧失、手指细、左尺桡骨融合、骨骼年龄延迟、椎骨裂、鸡胸、股骨颈短、法洛四联症、肠旋转不良、胃食管反流和严重的认知延迟。604358 ） 和 STAG2（ 300826 ），可能导致姐妹染色单体分离延迟或转录改变。对患者中期扩散的分析显示，与对照组相比，具有闭臂表型的姐妹染色单体百分比更高。患者细胞显示出非整倍性增加，与对照组相比，1 个或更多染色体显着增加或减少，导致有丝分裂期间从 G2/M 期到 G1 期细胞周期进展延迟。与对照细胞相比，患者的类淋巴母细胞还表现出存活率降低、染色体断裂增加和辐照后 DNA 修复缺陷。

Rad21-null 斑马鱼显示缺乏 Runx1（ 151385 ） 的组织特异性表达。迪尔多夫等人（2012）表明斑马鱼 P377R（对应于人类 P376R）在 65% 的 Rad21-null 斑马鱼胚胎中挽救了 Runx1 的转录表达，表明部分功能。然而，这种变体也导致野生型胚胎中的转录改变，导致非典型 Runx1 表达比野生型 Rad21 多 50%。这些发现表明突变蛋白的活性发生了改变，而不是功能丧失。

.0002 CORNELIA DE LANGE 综合征 4
RAD21, CYS585ARG
在一个患有 Cornelia de Lange 综合征 4（CDLS4; 614701 ） 的女孩中，Deardorff 等人（2012 年）在 RAD21 基因中发现了一个从头杂合的 1753T-C 转换，导致脊椎动物中保守的残基中的 cys585 到 arg（C585R） 取代。在 600 条对照染色体中未发现该突变。结构模型表明，C585R 突变位于 RAD21 的 C 末端内，位于 RAD21 界面附近和 SMC1 的 C 末端残基（ 300040 ）），并且可能会干扰这两种凝聚蛋白之间的相互作用，导致功能性凝聚素复合物形成缺陷。患者有小头畸形和特征性的面部外观，浓密、浓密、拱形的眉毛、连体、长睫毛、宽鼻梁、光滑的人中、薄上唇、短鼻和上睑裂。其他特征包括手指短、第五指弯曲、第一脚趾小而突出、第四掌骨长、橘皮和轻度神经发育缺陷。斑马鱼 C597R（对应于人类 C585R）未能挽救 Rad21-null 胚胎中的 Runx1 表达，并且在野生型胚胎中仅显示出背景活性水平，与功能丧失一致。

.0003 MUNGAN 综合征（1 个家庭）
RAD21, ALA622THR
在一个土耳其大家庭的受累成员中患有肠假性梗阻（MGS; 611376 ），最初由Mungan 等人描述（2003），博诺拉等人（2015）确定了 RAD21 基因中 c.1864G-A 转换（c.1864G-A, NM_006265.2） 的纯合性，导致高度保守残基处的 ala622 到 thr（A622T） 取代。该突变与家族中的疾病完全分离，并且在 500 名土耳其对照或 dbSNP、1000 Genomes Project 或 NHLBI Exome Sequencing Project 数据库中未发现。尽管患者淋巴母细胞中 RAD21 的表达与对照组相似，但 RAD21 靶基因 RUNX1（ 151385） 在患者细胞和用 A622T 突变体转染的 HEK293 细胞中均显着降低。注射吗啉代阻断直系同源基因 rad21a 的斑马鱼胚胎显示部分或完全没有 runx1 表达，这无法通过共同注射 A622T 突变体来挽救，表明体内功能丧失。博诺拉等人（2015）在 APOB（ 107730 ） 中确定了 2 个 RAD21 结合位点） 近端启动子并观察到来自野生型细胞的核提取物与任一区域形成特定复合物，而在突变 RAD21 存在下未观察到复合物。此外，与对照组相比，患者血清中肠道特异性 APOB48 水平升高；然而，与对照组相比，来自 RAD21 突变阴性的散发性肠假性梗阻患者的血清也显示 APOB48 水平持续升高。博诺拉等人（2015）建议 APOB48 表达可能代表神经元损失程度或症状严重程度的标志。

.0004 CORNELIA DE LANGE 综合征 4 伴脑中线缺陷
RAD21, c.1548delinsTC
在一名 7 岁女孩（患者 12）中，患有 Cornelia de Lange 综合征 4 并伴有脑中线缺陷（CDLS4；614701），Kruszka 等人（2019）在 RAD21 基因中发现了一个杂合的 c.1548delinsTC 突变，预计会导致移码和过早终止（Glu518ArgfsTer19）。该突变是通过全外显子组测序发现并通过 Sanger 测序确认的，遗传自她受轻微影响的父亲。未进行变体的功能研究和患者细胞的研究，但预计该变体会导致功能丧失（LOF）。作者指出，根据来自 gnomAD 的数据，RAD21 基因不能耐受 LOF 变异。

.0005 CORNELIA DE LANGE 综合征 4 伴脑中线缺陷
RAD21、GLN197TER
在一名 14 岁男孩（患者 13）中，患有 Cornelia de Lange 综合征 4 并伴有中线脑缺陷（CDLS4；614701），Kruszka 等人（2019）在 RAD21 基因中发现了一个杂合的 c.589C-T 转换（chr8.117869605G-A, GRCh37），导致 gln197 到 ter（Q197X） 替换。该突变通过全外显子组测序发现并通过 Sanger 测序确认，预计会导致功能丧失（LOF），尽管尚未对变体进行功能研究和对患者细胞的研究。由于无法获得亲本 DNA，因此无法确定遗传模式。作者指出，根据来自 gnomAD 的数据，RAD21 基因不能耐受 LOF 变异。

.0006 CORNELIA DE LANGE 综合征 4 伴脑中线缺陷
RAD21, 8-BP DEL, NT1217
在一个 2 岁男孩（患者 14）中，患有 Cornelia de Lange 综合征 4 并伴有中线脑缺陷（CDLS4；614701），Kruszka 等人（2019）确定了一个杂合的 8-bp 缺失（c.1217_1224del; chr8.117,864,885del8, GRCh37），预计会导致移码和过早终止（Lys406ArgfsTer4）。该突变通过全外显子组测序发现并通过 Sanger 测序确认，预计会导致功能丧失（LOF），尽管尚未对变体进行功能研究和对患者细胞的研究。由于无法获得亲本 DNA，因此无法确定遗传模式。作者指出，根据来自 gnomAD 的数据，RAD21 基因不能耐受 LOF 变异。

.0007 CORNELIA DE LANGE 综合征 4 伴脑中线缺陷
RAD21、GLU615TER
Goel 和 Parasivam（2020）在一名患有 Cornelia de Lange 综合征 4 并伴有中线脑缺陷（CDLS4; 614701 ）的女性胎儿中发现了 RAD21 基因中的从头杂合 c.1843G-T 颠换，导致 glu615-to-三（E615X）替代。该突变通过临床全外显子组测序鉴定。未进行功能研究。患者患有前脑叶全裂。

.0008 CORNELIA DE LANGE 综合征 4
RAD21, 1-BP DEL, 704G
在一名患有轻度 Cornelia de Lange 综合征 4（CDLS4; 614701 ）的 26 岁女性中， Boyle 等人（2017）确定了 RAD21 基因外显子 13 中 1-bp 缺失（c.704delG, NM_0062625.2） 的杂合性，预计会导致移码和过早终止（Ser235IlefsTer19），导致无功能蛋白质或无义介导mRNA衰变。通过靶向二代测序鉴定的突变也以杂合状态存在于患者的母亲和 2 位姨妈中，她们在 CDLS4 中具有可变的、较温和的特征，但不符合 CDLS 的临床标准。未进行功能研究。

.0009 CORNELIA DE LANGE 综合征 4
RAD21、665-BP DEL、EX13DEL
在一个 3 岁男孩（患者 1）和他的母亲中，患有轻度 Cornelia de Lange 综合征 4（CDLS4；614701），Minor 等人（2014）在 RAD21 基因中发现了一个杂合的 665 bp 缺失（chr8.（117,860,090_117,861,110）_（117,861,670_117,861,700）del），在断点连接处具有 2 bp 微同源性（TT），导致外显子13的框架缺失。该缺失通过靶向阵列-CGH鉴定并通过实时定量PCR和断点测序确认。在为诊断目的测试的 452 名患者的内部数据库中未检测到删除。预计该突变会影响 RAD21 与 SMC1A（300040） 的相互作用并改变凝聚复合物的功能。

.0010 CORNELIA DE LANGE 综合征 4
RAD21，2-BP DUP，NT592
在一名患有轻度 Cornelia de Lange 综合征 4（CDLS4; 614701 ）的 12 岁男孩（患者 2）中，Minor 等人（2014）在 RAD21 基因的外显子 6 中发现了一个杂合的 2-bp 重复（c.592_593dup, NM_006265），导致移码和过早终止（Ser198ArgfsTer6）。通过RAD21基因的序列分析鉴定了该突变。母亲中不存在突变，但父亲无法进行测试。预计该突变会导致无义介导的衰变或截断的蛋白质缺失与 WAPL（ 610754 ）、PDS5B（ 605333 ） 和 STAG1（ 604358 ） 相互作用所必需的功能域。

.0011 CORNELIA DE LANGE 综合征 4
RAD21、4-BP DEL、NT943
在一个 5 岁的儿童中，患有轻度 Cornelia de Lange 综合征 4（CDLS4; 614701 ），Dorval 等人（2020）在 RAD21 基因的外显子 9 中发现了一个从头杂合 4-bp 缺失（c.943_946del, NM_006265），导致移码和过早终止（Glu315GlnfsTer9）。通过对包含 5 个已知 CDLS 基因的多基因组进行测序来鉴定突变，并通过 Sanger 测序确认。ExAC 和 gnomAD 数据库中不存在该突变。未进行功能研究。

.0012 CORNELIA DE LANGE 综合征 4
RAD21，3-BP DEL，1774TTG
Gudmundsson 等人在一名患有轻度 Cornelia de Lange 综合征 4（CDLS4; 614701 ）的 15 个月大男孩中（2019 年）在 RAD21 基因中发现了一个新的杂合 3-bp 缺失（c.1774_1776del，NM_006265），导致 Gln592 的缺失，这是一个保守的残基。通过三重全外显子组测序鉴定出从头突变，并通过 Sanger 测序确认。ExAC、SweGen 和 gnomAD 数据库中不存在该突变。分子模型预测该突变破坏了 RAD21 与 SMC1A（300040 ）的相互作用。