基底神经节钙化，特发性，8，常染色体隐性

常染色体隐性遗传特发性基底节钙化 8（IBGC8）是由染色体 21q21 上的 JAM2 基因（ 606870 ）中的纯合或复合杂合突变引起的，因此此条目使用了数字符号（#）。

▼ 说明

常染色体隐性遗传特发性基底节钙化 8（IBGC8）是一种进行性神经系统疾病，在成年期会隐匿起病。受影响的个体会出现步态困难、帕金森症、锥体征和构音障碍。有些人可能表现出认知能力下降或记忆障碍。脑成像显示在包括基底神经节、丘脑和小脑在内的不同脑区有广泛的钙化。由于血清钙和磷酸盐是正常的，因此该疾病被认为是由大脑中神经血管单元的完整性缺陷引起的（Schottlaender 等人的总结，2020 年）。

有关 IBGC 的表型描述和遗传异质性的讨论，请参见 IBGC1（ 213600 ）。

▼ 临床特征

岑等人（2020）报告了来自 3 个无关中国家庭的 4 名患者，其中 2 名是近亲，患有 IBGC8。Wang 等人之前曾报道过家庭 1（2015）. 这些患者的年龄从 35 岁到 50 岁不等，在 20 多岁或 30 多岁时出现缓慢进展的构音障碍、口齿不清和帕金森症，包括运动迟缓、僵硬和步态障碍。一名患者在 8 个月大时出现强直-阵挛性癫痫发作，但癫痫发作主要由药物控制。所有患者的脑成像均显示大脑皮层严重钙化，以及多个其他脑区广泛钙化，包括豆状核和尾状核、丘脑和小脑半球。血清钙、磷酸盐和甲状旁腺水平正常。

肖特兰德等人（2020）报告了来自 4 个无关家庭的 7 名 IBGC8 患者。使用 GeneMatcher 程序确定了三个家庭，包括来自英格兰和北爱尔兰旅行者社区的 2 个大血缘家庭（家庭 1 和 2），以及来自美国的非血缘家庭（家庭 3）。第 4 名患者是来自土耳其近亲家庭（家庭 4）的单身人士。家庭 2 有 4 名受影响的个体，年龄从 39 岁到 49 岁不等，而其他 3 名无关患者的年龄分别为 24、15 和 7 岁。出现症状的年龄范围从幼儿期到三十多，尽管大多数人在成年后就出现了明显的症状。最初的症状包括进行性行走困难、协调问题、共济失调、严重抑郁、认知衰退和构音障碍。老年人有锥体体征，包括肌张力增加、反射亢进和足底伸肌反应、锥体外系特征和帕金森症伴运动迟缓、强直、运动迟缓和模仿迟缓。这些患者还出现眼肌麻痹和/或凝视麻痹，眼球受压导致视力异常，肢体肌张力障碍，以及口面部运动障碍伴舌头控制不佳和吞咽困难，需要在2中放置饲管。2家族的先证者在其晚期死亡四十年代。大多数患者有认知受累，其中3名认知能力严重下降，1名记忆力下降，1名进行性智力发育受损和自闭症谱系障碍。这位 7 岁的孩子在 18 个月大时出现癫痫发作，但这些都得到了很好的控制，她的智力发育正常，没有神经系统症状；该患者的疾病是通过脑成像发现的，并通过基因检测得到证实。所有患者的脑成像均显示基底节、丘脑、小脑和深部灰质明显钙化。

▼ 遗传

Cen 等人报道的家族中 IBGC8 的遗传模式（2020）与常染色体隐性遗传一致。

▼ 分子遗传学

在来自 3 个无关中国家庭的 4 名 IBGC8 患者中，Cen 等人（2020）鉴定了 JAM2 基因中的纯合或复合杂合突变（ 606870.0001 - 606870.0004）。通过纯合子作图和全基因组测序相结合，发现了第一家族的近亲突变，并通过桑格测序证实。在 398 名患有类似疾病的先证者的队列中，通过对 JAM2 基因的 Sanger 测序发现了随后 2 名无关患者的突变。在 gnomAD 数据库中没有发现在可用父母 DNA 中分离的突变。两个突变导致功能完全丧失，如转染的 CHO 细胞中缺乏蛋白质表达所证明的那样，而表达了 2 个突变，但预计会干扰正常的蛋白质功能。作者推测，这些突变损害了细胞-细胞粘附功能并降低了大脑中神经血管单元的完整性。

Schottlaender 等人在来自 4 个无关家庭的 7 名 IBGC8 患者中（2020）鉴定了 JAM2 基因中的纯合或复合杂合突变（ 606870.0005 - 606870.0008）。通过外显子组测序发现并通过 Sanger 测序确认的突变与可获得父母 DNA 的 3 个家庭的疾病分离。对具有纯合无义突变（R229X）的患者细胞的研究显示，与对照相比，突变 mRNA 减少，这与无义介导的 mRNA 衰减一致，而 JAM2 蛋白的缺失与功能丧失一致。作者假设这些突变导致细胞间粘附缺陷和大脑神经血管单元中溶质运动的功能障碍，从而导致疾病。

▼ 动物模型

肖特兰德等人（2020）发现，与对照组相比，Jam2 缺失的小鼠出现了与年龄相关的显着步行和步态异常。神经病理学脑分析显示中脑、丘脑、大脑和小脑皮质中的年龄依赖性进行性显着空泡化。这些变化与反应性星形胶质细胞增生、小胶质细胞活化和神经元密度降低有关。在脊髓切片中观察到类似的发现。然而，没有证据表明突变小鼠的大脑或脊髓中有矿化或钙化。