Leber 遗传性视神经病变，常染色体隐性遗传; DNAJ/HSP40 同源，C 亚家族，成员 30

DNAJC30 富含神经元，在那里它与 ATP 合酶机制相互作用并促进 ATP 合成（Tebbenkamp 等人，2018 年）。

▼ 克隆与表达

通过数据库分析，Tebbenkamp 等人（2018）发现人类 DNAJC30 mRNA 和蛋白质的表达从胎儿早期发育开始在整个大脑中稳步增加。原位杂交在几乎所有新皮质神经元细胞中检测到 DNAJC30 mRNA，免疫电子显微镜显示 DNAJC30 定位于人类新皮质神经元的线粒体内膜。

▼ 测绘

特本坎普等人（2018）报道 DNAJC30 基因对应到染色体 7q11.23，在威廉姆斯综合征（WBS; 194050 ）中缺失的区域内。

▼ 基因功能

通过酵母 2-杂交分析，Tebbenkamp 等人（2018）发现人类 DNAJC30 与人类新皮层神经元中 F 型 ATP 合酶的一种成分线粒体编码的 ATP 合酶 6（MTATP6; 516060 ）相互作用最强烈。DNAJC30 与其他 ATP 合酶亚基的相互作用较弱。共免疫荧光和共沉淀分析，以及来自人类颞上皮层的完整线粒体 ATP 合酶的免疫沉淀，证实了 DNAJC30 与 ATP 合酶的相互作用。

Stenton 等人在 DNAJC30 的 HEK293 细胞敲除中使用复合体分析（2021）发现呼吸链复合物 I N 模块亚基的转换减少。斯坦顿等人（2021）提出 DNAJC30 是一种伴侣蛋白，参与高周转复合物 I N 模块亚基（NDUFV3, 602184 ; NDUFS4, 602694 ; NDUFS6 , 603848 ; 和 NDUFA7, 601825 ）的交换。氧化损伤，作为复杂的 I 修复机制的一部分。

▼ 分子遗传学

斯坦顿等人（2021）在 33 名 MC1DN38 患者中发现了 DNAJC30 基因（ 618202.0001 - 618202.0003 ）的纯合突变，其中包括来自 28 个 Leber 遗传性视神经病变（LHONAR; 619382 ）家族的 32 名患者和 1 名临床诊断为 Leigh 综合征的患者（见256000）。通过结合全外显子组测序和 Sanger 测序来鉴定突变。观察到不完全外显率，女性更高。斯坦顿等人（2021）观察到具有线粒体单倍群 J 的 LHONAR 患者数量超过预期，这导致作者得出结论，具有单倍群 J 遗传背景的患者具有更高的外显率。

▼ 动物模型

为了研究 DNAJC30 缺失和线粒体功能障碍在 WBS 中的作用，Tebbenkamp 等人（2018）生成 Dnajc30 敲除小鼠。与野生型相比，基因敲除小鼠的神经元形态学分析显示较不复杂的树突结构和较小的胼胝体，概括了 WBS 的主要神经解剖学特征。Dnajc30 敲除小鼠的新皮质具有功能减退和畸形的线粒体，证实 Dnajc30 是线粒体呼吸的调节剂。敲除小鼠的大脑和体重较低，但 Dnajc30 缺失对全身葡萄糖和胰岛素代谢的影响可以忽略不计，从而导致全身代谢缺陷最小化。Dnajc30 基因敲除小鼠表现出社交过度和焦虑样行为，类似于 WBS 患者的行为。在 Dnajc30 敲除小鼠中观察到的几种畸变存在于 WBS 患者的死后脑组织和原代细胞中。特本坎普等人（2018）得出结论，线粒体功能障碍是 WBS 发病机制的一部分。

▼ 等位基因变体（ 3 精选示例）：

.0001 LEBER 遗传性视神经病，常染色体隐性遗传
DNAJC30、TYR51CYS
在来自 26 个家庭的 28 名常染色体隐性遗传性 Leber 遗传性视神经病变（LHONAR; 619382 ）患者中，包括 2 对同胞，以及 1 名临床诊断为 Leigh 综合征的患者（见256000），Stenton 等人（2021）鉴定了 DNAJC30 基因中 c.152A-G 转换（c.152A-G，NM_032317.2）的纯合性，导致保守 J 结构域中的 tyr51-to-cys（Y51C）取代导致蛋白质降解. 该突变是通过全外显子组和 Sanger 测序的组合来鉴定的。该突变存在于 gnomAD 数据库中，等位基因频率为 0.125%。患者来源的成纤维细胞中线粒体复合物 I 活性存在缺陷，患者来源的肌肉组织中线粒体复合物 I 呼吸减少。在患者成纤维细胞中引入野生型 DNAJC30 挽救了复杂的 I 呼吸缺陷。

.0002 LEBER 遗传性视神经病，常染色体隐性遗传
DNAJC30、PRO78SER
在 2 个受影响的成员中，一个家庭（家庭 18）患有常染色体隐性遗传性 Leber 遗传性视神经病变（LHONAR；619382），Stenton 等人（2021 年）确定了 DNAJC30 基因中 c.232C-T 转换（c.232C-T，NM_032317.2）的纯合性，导致保守 J 结构域中的 pro78-to-ser（P78S）取代，预计破坏蛋白质功能。通过全外显子组和 Sanger 测序的组合发现的突变在 gnomAD 数据库中不存在。患者来源的成纤维细胞中的线粒体复合物 I 活性存在缺陷。

.0003 LEBER 遗传性视神经病，常染色体隐性遗传
DNAJC30、LEU101GLN
在 2 个患有常染色体隐性遗传性 Leber 遗传性视神经病变（LHONAR; 619382 ）的同胞（家族 20）中，Stenton 等人（2021）鉴定了 DNAJC30 基因中 c.302T-A 颠换（c.302T-A, NM_032317.2）的纯合性，导致保守 J 结构域中的 leu101 到 gln（L101Q）取代导致降解的蛋白质。通过全外显子组和 Sanger 测序的组合发现的突变在 gnomAD 数据库中不存在。患者来源的成纤维细胞中的线粒体复合物 I 活性存在缺陷。