盐和胡椒发育倒退综合征
椒盐发育退化综合征（SPDRS） 是由 ST3GAL5 基因（ 604402 ） 中的纯合或复合杂合突变引起的，该基因编码唾液酸转移酶 9（SIAT9），也在染色体 2p11 上称为 GM3 合酶。
▼ 说明
椒盐发育倒退综合征，也称为阿米什婴儿癫痫综合征，是一种常染色体隐性遗传的神经皮肤疾病，其特征是婴儿期出现顽固性和反复性癫痫发作，并伴有严重延迟的精神运动发育和/或发育退化以及异常运动和视力丧失。Fragaki 等人的总结，2013 年）。受影响的个体在儿童早期会在躯干、面部和四肢出现色素沉着不足或色素沉着过度的皮肤斑块（Boccuto 等人的总结，2014 年）。并非所有患者都有明显的癫痫发作（Lee 等人，2016 年）。
▼ 临床特征
辛普森等人（2004）描述了一种常染色体隐性遗传的婴儿发病癫痫综合征，与俄亥俄州吉奥加县的旧秩序阿米什人的发育停滞和失明有关。单一大家族的两个分支的所有幸存成员都可以追溯到第五代共同祖先。所有受影响的儿童均足月出生。最初的症状出现在 2 周到 3 个月之间，主要包括易激惹、喂养不良、呕吐和发育迟缓。A 家庭 4 名受影响儿童中的 2 名和 B 家庭所有受影响儿童都需要胃造口术喂养管。癫痫活动开始于生命的第一年，所有受影响的儿童都患有全身性强直-阵挛（大发作）癫痫，以及其他癫痫发作类型。至少在一种情况下，在全身强直-阵挛发作之前观察到惊跳肌阵挛。癫痫控制很困难，需要多种药物治疗，并且对于 1 个家庭中的 2 名儿童，需要使用迷走神经刺激器。尽管全身性癫痫发作最终在很大程度上得到控制，但其他癫痫发作类型，包括短暂的强直性痉挛、眼球偏离发作或睡眠惊吓，并没有得到完全抑制。癫痫发作活动伴随着严重的发育停滞，并有退化的迹象。受影响的儿童无法在没有支撑的情况下坐着、伸手或行走，并且不能说话。无目的的手臂运动有舞蹈手足徐动成分。眼睛接触和视觉功能恶化，可能是由于皮质受损，尽管有一些视神经萎缩的证据。脑电图最终显示多灶性癫痫样放电叠加在弥漫性缓慢背景活动上。脑部 MRI 最初显示没有结构异常，但老年研究显示弥漫性萎缩。
Simpson 等人报告的 2 个患有这种疾病的兄弟姐妹（2004 年），作为双五表亲，共包含 9 名受影响的个人。只有 1 人死亡（27 个月大）。由于包括胃管喂养在内的出色家庭护理，其他四个人幸存到了十几，最大的 18 岁（Cross，2004 年）。
Max 等人可能已经描述了相同的疾病（1974）. 他们研究了一名身体和运动发育不良、面部粗糙、巨舌、牙龈肥大、手脚下蹲、手指屈肌挛缩、皮肤增厚、松弛、多毛、双侧腹股沟大疝、肝脾肿大、以及正常眼底。出生后不久，患者变得跛行和反应迟钝，在 3 个半月大时死亡。神经节苷脂 GM3（血红素）的积累是通过对新鲜冷冻的脑和肝脏死后样本进行定量脂质分析来确定的。高级神经节苷脂同系物完全不存在。这种不寻常的神经节苷脂模式表明 GM3 鞘脂营养不良的缺陷在于神经节苷脂的生物合成，这与先前描述的由于分解代谢酶的缺乏而导致的鞘脂沉积症相反。
索尔等人（1983）报告了 3 名非洲裔美国同胞从婴儿期开始精神运动发育迟缓，导致严重的智力迟钝与 2 岁后出现的色素性皮肤变化相关。患者还具有畸形的面部特征，包括中面部发育不全和前突。其他特征包括小头畸形、舞蹈手足徐动症、高渗、脊柱侧弯和非特异性心电图改变。一名患者癫痫发作。色素变化被描述为躯干、四肢和面部直径为 1 至 5 毫米的“椒盐”斑。色素沉着过度病变的组织学检查显示与雀斑一致的色素沉着增加。患者在青少年早期是非语言和非走动的。
法鲁基等人（2006）报道了来自 2 个相关兄弟姐妹的 4 名阿米什患者的详细眼科研究，这些患者患有 GM3 合酶缺乏症。这些孩子分别为 13 个月、6 岁、6 岁和 13 岁。所有人的裂隙灯检查均正常，视网膜功能保留。然而，所有人都有苍白的视神经萎缩。这些发现表明，这种疾病的视力丧失是由皮层视觉障碍和视神经缺陷引起的，而不是视网膜受累。
Fragaki 等人（2013）报道了 2 个同胞，他们是法国近亲父母所生，婴儿期出现严重的难治性癫痫，伴有肌阵挛和癫痫持续状态。两者都延迟了精神运动发育和未能茁壮成长。Choreoathetoid 运动出现在大约 15 个月大，并且在 2 至 3 岁时都表现出进一步的神经功能恶化。一名患者出现低渗性四肢轻瘫并伴有视力障碍，另一名患者耳聋失明，视神经苍白。血清乳酸增加。脑 MRI 显示白质病变和皮质萎缩，包括枕叶皮质，这表明皮质失明而不是视网膜疾病。来自 1 个同胞的成纤维细胞显示耗氧量减少，肝活检显示醌依赖性复合物 I+III 和 II+III 的活性降低，符合呼吸链缺陷。辅酶Q10补充剂治疗导致眼神接触和交互性的短暂主观改善，但结果并未持续。
在一项针对 38 名 GM3 合酶缺乏症的阿米什患者的研究中，他们的年龄从 0.5 岁到 25 岁不等，Wang 等人（2013）发现20名患者的色素沉着斑随着年龄的增长而增加。黄斑类似于大雀斑或小痣，直径在 2 至 5 毫米之间，通常在四肢的双侧发现，尤其是手和脚的背侧。偶尔的部位包括臀部、面部、胸壁和背部。黏膜表面或甲床未见色素性病变。86% 的 6 岁或以上患者和 93% 的 11 岁或以上患者发现病变，但在 3 岁以下的儿童中未发现病变。20 名患者中有 7 名也有色素脱失区域，这些区域边界清晰，大小和形状各不相同。在至少 3 个案例中，父母报告色素沉着过度，在存在多年后几乎消失了。
李等人（2016）报道了 2 名韩国姐妹，她们的父母没有血缘关系，患有与 GM3 合酶缺乏相关的严重智力低下。先证者在生命的前 4 个月正常早期发育后 6 个月出现发育倒退。她易怒，有抽搐的动作和眼球震颤，但没有癫痫发作。脑成像正常。4 岁时，她不能坐、不能翻身、不能眼神交流或说话。她的姐姐受到的影响较轻，在 2 岁时出现全面发育迟缓和无法行走。她有小头畸形、易怒和舞蹈手足运动。她最终可以在没有帮助的情况下走几步，但没有说话。两名患者都出现了手部刻板印象，缺乏有目的的手部运动，提示 Rett 综合征（RTT; 312750），但对 Rett 相关基因的测序显示没有异常。两名患者的血清乳酸也有所增加。两名患者均无视神经异常或临床癫痫发作；只有年龄较大的患者在 6 岁时手脚出现胡椒样皮肤色素沉着。
鲍泽等人（2019）报告了 50 名阿米什患者的 GM3 合酶缺乏症的自然史。32 名患者进行分子诊断的中位年龄为 11.4 个月，范围为 1 天至 22 岁（其他 18 名患者未进行分子检测）。据报道，20% 的孕妇出现羊水过多。在婴儿期，所有患者都有发育迟缓，大多数患者体重增加缓慢，50%的患者语气异常。出生后不久，头部生长减慢，尽管脑部 MRI 通常在儿童后期才正常。大多数婴儿出现便秘、胃肠道反流和/或异常运动，包括舞蹈症、手足徐动症、肌张力障碍、运动过度、运动障碍和震颤。一些患者出现脊柱侧弯和肺炎。鲍泽等人（2019）发现大多数接受新生儿听力筛查的患者未能通过筛查，并且听觉脑干反应通常具有升高的阈值但正常的潜伏期。90% 的脑电图显示癫痫性脑病的迹象，尽管大多数电图癫痫发作在临床上是无症状的。睡眠问题在 8 至 23 个月大时常见且严重。易怒也很常见。
▼ 生化特征
鲍泽等人（2019）通过纳喷雾电离质谱法对 GM3 缺乏症患者、GM3 缺乏症杂合子携带者和正常对照的血浆进行鞘糖脂分析。相对于正常对照，GD3、GM3 及其下游衍生物无法检测到，并且患者中的非唾液酸化乳糖神经酰胺和过量的 o 系列神经节苷脂升高了 2 倍。相对于正常对照，GM3 缺陷杂合子携带者的 GM3 和 GD3 水平正常，但糖神经酰胺和乳糖神经酰胺升高。
▼ 遗传
Fragaki 等人报道的家族中 GM3 合酶缺陷的遗传模式（2013）与常染色体隐性遗传一致。
▼ 临床管理
基于对 29 名 GM3 缺乏的阿米什患者开具的抗癫痫药物的回顾，Bowser 等人（2019）发现，一半的患者接受了单一药物治疗，而其余患者则开出了 2 到 3 种药物。最常用的抗癫痫药物是苯二氮卓类、苯巴比妥和丙戊酸。大多数家长报告说，抗癫痫药物对失眠、易怒和癫痫发作有一定的影响。鲍泽等人（2019）还报道，尽管中性鞘糖脂降低到与对照组相似的水平，但口服少量富含神经节苷脂的肠内酪乳提取物对 GM3 或 GD3 神经节苷脂的血浆水平没有影响。
▼ 测绘
Simpson 等人通过在阿米什人家族中分离婴儿癫痫综合征的纯合子作图（2004）证明了与 2p12-p11.2 上 5.1-cM 区域的关联，标记 D2S2162 周围的最大多点 lod 得分为 6.84。在这段时间里，没有一个未受影响的同胞或父母是纯合子。
▼ 分子遗传学
通过对 2p12-p11.2 连锁区域中的几个基因进行测序，Simpson 等人在一个分离婴儿癫痫综合征的阿米什家族中发现了这些基因（2004）鉴定了 SIAT9 基因（ 604402.0001 ） 中的无义突变，其产物作为 GM3 合酶起作用。受影响的儿童完全缺乏 GM3 及其下游生物合成衍生物，但 GM3 的直接前体乳糖神经酰胺的水平升高。
Fragaki 等人在 2 个同胞中，由近亲法国父母所生，患有难治性癫痫和精神运动发育迟缓（2013）在 SIAT9 基因中发现了一个纯合 R288X 突变，这与Simpson 等人发现的突变相同（2004）在患有类似疾病的阿米什患者中。通过外显子组测序鉴定出的突变与家族中的疾病分离。患者成纤维细胞的质谱分析显示完全不存在 GM3 神经节苷脂及其生物合成衍生物，以及替代金球苷通路的上调。成纤维细胞还表现出线粒体膜电位降低，这与呼吸链的继发性功能障碍以及细胞凋亡增加一致。
在Saul 等人最初报道的 2 个同胞中（1983）患有“椒盐”精神发育迟滞综合征，Boccuto 等人（2014）在 ST3GAL5 基因中发现了一个纯合错义突变（E332K; 604402.0002）。该突变是通过全外显子组测序发现的。患者成纤维细胞没有显示出 GM2 或 GM3，这与 ST3GAL5 功能的丧失一致。对患者细胞和血浆中糖脂谱的分析显示，向具有更长脂肪酸链长度的神经酰胺转变。糖基转移酶 mRNA 的微阵列分析检测到 ST3GAL5 的表达适度增加，以及编码位于 ST3GAL5 下游和其他鞘糖脂生物合成途径中的酶的转录本的更大变化。N-连接、O-连接和鞘糖脂聚糖的综合糖组学分析揭示了糖蛋白唾液酸化对复杂神经节苷脂损失的响应调节。斑马鱼胚胎中 st3gal5 的 Morpholino 组合式导致神经元细胞死亡增加，这可以通过表达野生型基因来挽救。
在 2 名患有盐和胡椒发育退化综合征的韩国姐妹中，Lee 等人（2016）鉴定了 ST3GAL5 基因中的复合杂合错义突变（C195S；604402.0003和 G201R；604402.0004）。通过外显子组测序发现并通过 Sanger 测序确认的突变与家族中的疾病分离。2 个同胞的血浆神经节苷脂几乎检测不到，表明功能丧失。
▼ 命名法
纯粹主义者坚持认为这应该被称为症状性癫痫综合征，因为癫痫只是 GM3 合成中潜在缺陷的表现（Crosby，2004）。
