痉挛性截瘫 28，常染色体隐性

常染色体隐性痉挛性截瘫 28（SPG28） 是由染色体 14q22 上DDHD1 基因（ 614603 ） 的纯合或复合杂合突变引起的。

▼ 说明

痉挛性截瘫 29（SPG28） 是一种常染色体隐性神经退行性疾病，其特征是早发、缓慢进展的下肢痉挛，导致行走困难。一些患者还存在远端感觉障碍（Tesson 等人总结，2012 年）。

有关常染色体隐性痉挛性截瘫的一般表型描述和遗传异质性的讨论，请参见270800。

▼ 临床特征

鲍斯拉姆等人（2005）报道了一个近亲摩洛哥家庭，其中 3 名成员患有单纯的痉挛性截瘫，下肢远端感觉丧失；1例有轻度上肢受累。特征包括下肢反射亢进、足底伸肌反应、下肢无力和行走困难。发病年龄为 6 至 15 ，疾病进展缓慢。发病最早的患者也有高弓足和脊柱侧弯。

泰森等人（2012）报告了来自 2 个无关家庭的 3 名 SPG28 患者。两个土耳其兄弟，由近亲出生，在青春期前后出现渐进性痉挛步态。一位兄弟也有小脑动眼神经障碍，伴有扫视。一名无关的 62 岁法国妇女自婴儿期起患有痉挛性截瘫，并且还患有轴突神经病。

▼ 遗传

Tesson 等人报道的家族中 SPG28 的遗传模式（2012）与常染色体隐性遗传一致。

▼ 测绘

通过对一个患有痉挛性截瘫的摩洛哥家庭进行全基因组连锁分析，Bouslam 等人（2005）在染色体 14q21.3-q22.3 上的标记 D14S58 和 D14S1064 之间确定了一个 6.7-cM（5.5-Mb） 的候选疾病基因座。遗传分析排除了 SPG3A（ATL1; 606439 ） 和 GCH1（ 600225 ） 基因的突变，这两个基因都对应到这个区间。

▼ 分子遗传学

Bouslam 等人最初报道了 3 名患有常染色体隐性遗传 SPG28 的近亲摩洛哥家庭成员（2005 年），泰森等人（2012）鉴定了 DDHD1 基因（ 614603.0001 ） 中的纯合突变。通过候选区域的外显子组测序鉴定并通过 Sanger 测序确认的突变在几个大型对照数据库中不存在。DDHD1 基因（ 614603.0002 - 614603.0004 ） 的双等位基因突变在来自另外 2 个具有相似表型的家族的受影响个体中被发现。在同一项研究中，Tesson 等人（2012）鉴定了 CYP2U1 基因的致病突变（ 610670） 作为 SPG56（ 615030）。DDHD1 和 CYP2U1 基因产物在发育中的小鼠大脑中同时表达，并且都显示出部分线粒体定位。与对照组相比，来自 SPG28 和 SPG56 患者的突变细胞表现出显着降低的线粒体呼吸活性、较低的 ATP 水平和增加的细胞溶质过氧化氢。然而，在线粒体膜破裂后测量的每个呼吸链复合物的分离催化活性与对照相似。SPG56 成纤维细胞显示结构异常，表明线粒体膜组织存在缺陷。DDHD1 功能的丧失可能导致磷脂酶 A1 活性降低，从而导致线粒体膜中的磷脂增加，从而可能破坏其功能。DDHD1 还在内质网中形成脂质信使；这些磷脂和脂肪酸可以作为多种脂质信使的前体，从而影响激素或神经递质的信号传导。此外，活性氧的积累可能会导致神经退行性变。该研究表明，DDHD1 和 CYP2U1 都参与了与脂质代谢和线粒体功能破坏相关的相同途径，表明 SPG 中存在共同的疾病途径。