非胰岛素依赖型糖尿病; 磺脲类受体

磺脲类药物是一类广泛用作口服降糖药以促进胰岛素分泌，用于治疗非胰岛素依赖型糖尿病（NIDDM；参见125853）。这些药物与胰腺 β 细胞的磺酰脲受体相互作用并抑制三磷酸腺苷（ATP） 依赖性钾通道的传导。阿吉拉尔-布莱恩等人（1995）克隆了高亲和力磺酰脲受体的 cDNA。对预测的氨基酸序列的分析表明，该基因是 ATP 结合框或交通 ATP 酶超家族的成员，具有多个跨膜结构域和 2 个核苷酸结合折叠。结果表明，磺脲类受体可能感知 ATP 和 ADP 浓度的变化，影响 K（ATP） 通道活性，从而调节胰岛素释放。Aguilar-Bryan 等人的生化研究（1995）指出 SUR 是一种大膜蛋白（140 至 170 kD）。

▼ 测绘

通过荧光原位杂交，Thomas 等人（1995）表明 SUR 基因对应到 11p15.1。稻垣等人（1995）确定 BIR（ 600937 ） 和 SUR 基因在 11p15.1 处聚集，其中 BIR 基因紧邻 SUR 基因的 3 素数。

▼ 基因功能

稻垣等人（1995）将 SUR 与 BIR 共表达，并观察到 ​​76 个对 ATP 敏感、被磺酰脲类抑制并被二氮嗪激活的内向整流钾电导的重构。作者得出结论，这些胰腺 β 细胞钾通道是由至少 2 个亚基组成的复合体：BIR 和 SUR。

Philipson 和 Steiner（1995）讨论了 SUR 工作的重要性。他们将 SUR 蛋白与 ATP 结合框蛋白家族的其他成员进行了比较，包括多药耐药（MDR） 蛋白（例如，171050），它在过度表达时会引起化疗药物耐药性，以及 CFTR 蛋白（602421），它是囊性纤维化患者的突变体（ 219700 ）。

为了测试取消 ATP 水解对非洲爪蟾卵母细胞中 Mg-ADP 和二氮嗪激活 K-ATP 通道的影响，Gribble 等人（1997）突变了 SUR1 的第一个（K719A） 和第二个（K1384M） 核苷酸结合域（NBD） 中 Walker A 基序的关键赖氨酸残基。NBD1 的 Walker A 赖氨酸，而不是 NBD2 的赖氨酸，对于激活至关重要。两种 Walker A 赖氨酸对于 Mg-ADP 的增强作用都是必不可少的。突变电流对 ATP 的抑制比野生型电流更敏感。代谢抑制导致野生型和 K1384M 电流的激活，但不是 K719A 或 K719A/K1384M 电流。这些结果向作者表明，除了 ATP 和 ADP 之外，还有一个因素可以调节 K-ATP 通道的活性。

Pocai 等人（2005）证明，激活下丘脑中基底区的 K-ATP 通道足以通过抑制肝糖异生来降低血糖水平。在中基底下丘脑内输注 K-ATP 阻滞剂，或手术切除迷走神经的肝分支，抵消了中枢胰岛素（ 176730 ） 的作用，并使全身胰岛素对小鼠肝脏葡萄糖生成的影响减半。与这些结果一致，缺乏 K-ATP 通道 SUR1 亚基的小鼠对胰岛素对糖异生的抑制作用具有抗性。Pocai 等人（2005）得出的结论是，下丘脑 K-ATP 通道的激活通常会抑制肝糖异生，并且该中枢神经系统/肝回路内的任何改变都可能导致糖尿病高血糖症。

▼ 分子遗传学

家族性高胰岛素性低血糖症 1

家族性高胰岛素性低血糖症（见 HHF1，256450 ）是一种以胰岛素分泌失调为特征的疾病，通过连锁分析对应到 11p15.1-p14（Glaser 等人，1994 年；Thomas 等人，1995 年；Fantes 等人，1995 年））。SUR 蛋白被认为是可能的候选者，因为它是 β 细胞 ATP 敏感钾通道 K（ATP） 的推定亚基，K（ATP） 是胰岛素分泌的调节剂。托马斯等人（1995）在来自 9 个不同家族（ 600509.0001和600509.0002）的受影响个体中检测到 2 个孤立的 SUR 基因剪接位点突变，它们与疾病表型分离）。两种突变都导致 RNA 序列的异常加工和 SUR 蛋白推定的第二个核苷酸结合域（NBF2） 的破坏。

在进一步研究 SUR 核苷酸结合折叠在高胰岛素性低血糖中的作用时，Thomas 等人（1996）证明第一个核苷酸结合折叠（NBF1） 的破坏同样会导致 HHF（ 600509.0003 - 600509.0005 ）。数据表明磺酰脲受体的两个核苷酸结合折叠区域是正常调节β细胞ATP依赖性钾通道活性和胰岛素分泌所必需的。

Nestorowicz 等人（1996 年）通过基因组 DNA 的 SSCP 分析和随后的序列分析，筛选了来自 25 个患有高胰岛素性低血糖症的德系犹太人家庭的先证者的 SUR 基因突变。他们确定了 2 个常见的突变。一个突变是 F1388（ 600509.0006 ） 密码子的新框内缺失。这种突变在外显子 34 中产生了一个独特的 BseR1 限制性位点，允许检测非携带者、纯合子和杂合子。第二个突变是先前描述的在内含子 32（ 600509.0002）。D11S1901-D11S1310 区域的扩展单倍型分析显示，这 2 个突变与 88% 的研究患者的 H1 单倍型相关，表明存在创始人效应。Nestorowicz 等人（1996）确定 F1388 缺失的 SUR 无法与 Kir6.2 形成功能性 K（ATP） 通道。

Nestorowicz 等人（1998）筛选了 45 名不同种族的家族性高胰岛素血症先证者的 SUR 基因突变。SSCP 和基因组 DNA 的核苷酸序列分析揭示了总共 17 种新突变和 3 种先前描述的突变。新突变包括1个无义突变和10个错义突变、2个缺失、3个共有剪接位点序列突变和6个核苷酸的框内插入。一个突变发生在 SUR 分子的第一个核苷酸结合域（NBF1），另外 8 个突变位于第二个核苷酸结合域（NBF2），其中 2 个位于 Walker A 序列基序内的高度保守氨基酸残基处。大多数其他突变分布在 SUR 蛋白的 3 个假定的跨膜结构域中。除了 3993-9G-A 突变（600509.0002），在 4.5%（88 个中的 4 个）疾病染色体上检测到，已识别突变的等位基因频率在 1.1% 和 2.3% 之间变化。描述了 SUR 基因突变纯合子患者家族性高胰岛素血症的临床表现。与在德系犹太人患者中发现的家族性高胰岛素血症的等位基因同质性相反（Nestorowicz 等人，1996 年），更广泛的研究结果表明，在非德系犹太人患者中，SUR 基因座处存在很大程度的等位基因异质性。

从形态学的角度来看，PHHI 有 2 种类型的组织病理学病变：大约 30% 的散发病例为胰腺胰岛细胞的局灶性腺瘤样增生，以及弥漫型。de Lonlay 等人在零星的局灶形式中检测到印迹染色体区域 11p15 的母体等位基因（LOH） 的特定损失，仅限于胰腺的增生区域（1997 年）。在胚胎肿瘤和 Beckwith-Wiedemann 综合征（BWS； 130650）中观察到类似的机制；后一种情况也与新生儿但短暂的高胰岛素血症有关。相同的染色体区域，11p15.1，包括 SUR 基因和 KCNJ11 基因（600937），编码 β 细胞 K（+）-ATP 通道的 2 个亚基。这些基因的隐性突变导致隐性家族形式的 PHHI，但似乎没有留下印记。尽管母体等位基因丢失的父母偏见并不支持直接参与 SUR 或 KCNJ11 基因，但 LOH 可能揭示导致持续性高胰岛素血症的隐性突变。Verkarre 等人（1998）报道了 4 名局灶性 PHHI 患者的体细胞减少到半合子或纯合子的父亲 SUR 体质杂合突变。因此，这种导致 β 细胞增殖和高胰岛素血症的体细胞事件可以被认为是体细胞等效物，仅限于微观局灶性病变，与揭示导致体细胞隐性疾病的杂合父系突变相关的构成性单亲二体性。

瑞安等人（1998）报道了一名非犹太高胰岛素血症患者的类似情况，该患者具有单一的父系遗传 SUR1 突变。格拉泽等人（1999）提出部分或所有具有父系遗传 SUR1 突变的受试者可能患有局灶性疾病。在接受手术的 2 名患者中，记录了局灶性腺瘤病。在其中一名患者中，可以获得组织，并且还记录了 SUR1 突变的纯合性降低。

格拉泽等人（1999）检查了 3 名 SUR1 基因单一父系等位基因突变患者的胰腺组织，发现局灶性 β 细胞增生。从局灶性病变和邻近的正常胰腺中提取的 DNA 显示母体染色体 11p15 缺失，导致 SUR1 突变仅在局灶性病变内降低为纯合子。格拉泽等人（1999）提出，父系遗传的 SUR1 突变与染色体 11p 母系等位基因的体细胞缺失相结合，可能是大多数（如果不是全部）局灶性高胰岛素血症病例的遗传病因。

Otonkoski 等人在 24 名患有高胰岛素性低血糖症的芬兰患者中的 15 人（ 256450 ）（1999）确定了 ABCC8 基因（ 600509.0013 ）中 V187D 突变的纯合性或杂合性。在芬兰以外的 23 名 PHHI 患者中未发现该突变，这表明存在创始人效应。体外研究表明，V187D 突变的存在使钾通道完全失去功能。作为突变携带者的父母和同胞显然没有症状；奥通科斯基等人（1999）假设杂合子受影响的个体中存在另一种突变。

在 3 代家族（“家族 1”）的 5 名受影响成员中，最初由Thornton 等人报道，患有高胰岛素性低血糖症（1998），桑顿等人（2003）确定了 ABCC8 基因（ 600509.0014 ） 外显子 34 中 3-bp 缺失的杂合性。

Tornovsky 等人对一名西班牙血统的婴儿患有高胰岛素性低血糖症（2004）鉴定了父系等位基因上ABCC8 基因（ 600509.0015 ） 启动子的突变。在母体等位基因上未发现突变。近全胰腺切除术后未发现局灶性病变，但无法重新评估标本。

亨伍德等人（2005）测量了 22 名患有隐性 ABCC8 或 KCNJ11 突变的婴儿对钙、亮氨酸、葡萄糖和甲苯磺丁脲的急性胰岛素反应（AIRs），其中 8 名患有弥漫性高胰岛素血症，其中 14 名患有局灶性高胰岛素血症。在 24 个总突变中，7 个显示残留 K（ATP） 通道功能的证据：2 名部分缺陷的患者是纯合子，4 名是氨基酸取代或插入的杂合子，1 名是 2 个过早终止密码子的复合杂合子。

戈克塞尔等人（1998）发现 SUR1 基因（AGG-AGA; arg1273 至 arg） 外显子 31 中的沉默单核苷酸多态性（SNP） 与非糖尿病墨西哥裔美国人对口服葡萄糖负荷的胰岛素反应密切相关。这一观察提示了Reis 等人（2000）调查该 SNP 与法国高加索受试者的II 型糖尿病（NIDDM; 参见125853 ） 的可能关联。与对照组相比，他们观察到患者中 A 等位基因的频率增加。这种关联在 45 岁或更年轻的患者亚组中更强。出乎意料的是，G 等位基因与肥胖糖尿病受试者的动脉高血压密切相关。

劳卡宁等人（2004）调查了参与芬兰糖尿病预防研究的 490 名葡萄糖耐量受损受试者中，ABCC8 和 KCNJ11 基因的常见多态性是否与 NIDDM 风险增加有关。ABCC8 基因的 1273AGA 等位基因与 2 倍的 II 型糖尿病风险相关（优势比（OR），2.00；95% CI，1.19-3.36；P = 0.009）。这种沉默的多态性与 3 个启动子多态性处于连锁不平衡状态，它们形成了一个高危单倍型，具有 2 倍的 II 型糖尿病风险（OR，1.89；95% CI，1.09-3.27；P = 0.023）。具有 ABCC8 基因的高风险单倍型和 KCNJ11 基因的 23K 等位基因的受试者（见 E23K，600937.0014） 与没有任何这些风险基因型的人相比，转化为糖尿病的风险是其 6 倍（OR，5.68；95% CI，1.75-18.32；P = 0.004）。劳卡宁等人（2004 年）得出结论，ABCC8 基因的多态性预示着从葡萄糖耐量降低到 NIDDM 的转变，并且这些多态性对糖尿病风险的影响与 KCNJ11 基因的 E23K 多态性的影响相加。

Meirhaeghe 等人（2001）描述了 II 型糖尿病与磺脲类药物治疗反应和 SUR1 基因多态性之间的关联研究：IVS16-3T-C。他们调查了 3 个法国城市的 122 名受试者：里尔（北部）、斯特拉斯堡（东部）和图卢兹（南部）。1,250 名对照的基因型处于 Hardy-Weinberg 平衡状态，如下所示：TT 29%、TC 50% 和 CC 21%。-3C 等位基因的频率在对照组中为 0.46。在 NIDDM 病例中，C 等位基因的频率为 0.53。携带至少一个 -3C 等位基因并接受磺脲类药物治疗的受试者的空腹血浆甘油三酯浓度比纯合 TT 受试者低 35%，而接受其他药物治疗的 NIDDM 受试者的基因型之间没有检测到差异。

洛穆勒等人（2003）对遗传关联研究进行了荟萃分析，以评估对常见疾病易感的常见变异的贡献。他们得出的结论是，人类基因组中可能存在许多对常见疾病风险具有适度但真实影响的常见变体，并且使用大样本的研究将令人信服地识别出这些变体。他们分析了 301 项已发表的研究，涵盖 25 种不同的报告关联。大量研究复制了第一个阳性报告，这与没有真正的阳性关联的假设不一致。这种过多的重复无法通过发表偏倚来合理解释，并且集中在 25 个协会中的 11 个中。ABCC8基因外显子22的C/T SNP，首次报道显示T等位基因与II型糖尿病相关。Inoue et al., 1996 ） 就是其中之一。另一个是内含子 24 中一个 -3 T/C SNP 的关联，其中 C 显示与 II 型糖尿病相关，Inoue 等人也报道了这一点（1996 年）。

Giurgea 等人（2006）报告了 3 例高胰岛素性低血糖患者，均具有父系遗传的 SUR1 突变。前 2 例患者均有 2 个不同的胰岛细胞增生病灶，第 3 例患者胰岛细胞增生面积很大，累及大部分胰腺。在患者 1 和 2 中，母体 11p15.5 区域的单倍体不足是由每个局灶性病变特有的体细胞缺失引起的，如缺失断点的多样性所示。在患者 3 中，在 2 个孤立的病变样本中显示了由相似断点证明的相同体细胞母体 11p15 缺失，这表明胰腺胚胎发生过程中发生了非常早期的事件。Giurgea 等人（2006）得出结论，由于 11p15 区域的单独母体缺失，局灶性高胰岛素血症的个体患者可能有超过 1 个局灶性胰腺病变。这些患者和孤立性局灶性病变的患者可能遵循 Knudson 描述的 2-hit 模型。

平尼等人（2008）在 16 个不相关的家族中鉴定了 14 个不同的显性遗传 K（ATP） 通道突变，13 个具有 ABCC8 基因突变（参见，例如，600509.0011），3 个具有 KCNJ11 基因突变（参见，例如，600937.0020）。与隐性突变不同，显性遗传的 K（ATP） 突变亚基在猴肾细胞中表达时正常转移至质膜；显性突变也导致不同的通道门控缺陷，显性 ABCC8 突变减少了对二磷酸腺苷镁或二氮嗪的通道反应，而显性 KCNJ11 突变即使在没有核苷酸的情况下也会损害通道开放。平尼等人（2008）得出的结论是，与更常见和更严重的隐性形式相比，显性 K（ATP） 高胰岛素血症具有明显的特征，包括正常亚基转移的保留、通道活性受损以及可能在婴儿期无法检测到且通常反应灵敏的轻度低血糖表型给二氮嗪药物治疗。

Bellanne-Chantelot 等人（2010 年）分析了 109 名对二氮嗪无反应的先天性高胰岛素血症患者的 ABCC8 和 KCNJ11 基因，并确定了 89 名（82%）先证者的突变。共发现118个突变，其中ABCC8突变106个（90%），KCNJ11突变12个（10%）；118 种突变中有 94 种是不同的突变，之前已经报道过 41 种。被诊断为局灶性疾病的 37 名患者均具有杂合突变，而已知或怀疑患有弥漫性疾病的 64 名患者中有 30 名（47%） 具有纯合或复合杂合突变，22 名（34%） 具有杂合突变，12 名（19%） ） 在 ABCC8 或 KCNJ11 基因中没有突变。作者得出结论，ABCC8 基因缺陷是二氮嗪无反应性先天性高胰岛素血症的最重要原因。

Flanagan 等人在 29 名二氮嗪无反应性高胰岛素性低血糖患者中，直接测序显示 ABCC8 或 KCNJ11 基因没有突变，或者尽管组织学证实为弥漫性胰腺疾病，但仍发现了单个隐性作用杂合的 ABCC8 突变（2012）使用多重连接依赖性探针扩增（MPLA） 进行 ABCC8 剂量分析，并在 4 名患者（14%） 中鉴定出 3 种不同的部分基因缺失（参见，例如，600509.0027）。其中两名患有弥漫性疾病的患者还携带了另一个之前通过序列分析检测到的 ABCC8 突变（参见，例如，600509.0028），而 2 名局灶性疾病患者仅携带 ABCC8 缺失。后 2 名患者的胰腺组织无法用于杂合性缺失研究。

Flanagan 等人在 5 名二氮嗪无反应的局灶性高胰岛素血症患者中，直接测序和 MPLA 剂量分析未能揭示 ABCC8 或 KCNJ11 基因的突变（2013）对 ABCC8 的整个基因组区域进行了下一代测序，并确定了父系遗传的深内含子剪接变体（1333-1013A-G; 600509.0029 ） 的杂合性。在 1 名弥漫性高胰岛素血症患者的纯合子中也发现了该变异。11 号染色体微卫星分析揭示了 6 名患者（其中 4 名来自爱尔兰）之间共有的单倍型，这表明该变体代表了爱尔兰人群中的创始人突变。

永久性新生儿糖尿病 3

在一名患有永久性新生儿糖尿病（PNDM3; 618857 ） 的 27 岁男性中，患有严重的发育迟缓和脑电图上普遍的癫痫样活动，被称为 DEND 的三联征，Proks 等人（2006）确定了 ABCC8 基因中从头错义突变（F132L; 600509.0016 ） 的杂合性。功能研究表明，F132L 显着降低了 K（ATP） 通道对 MgATP 抑制的敏感性，从而增加了全细胞 K（ATP） 电流；作者指出，F132L 突变的功能结果反映了导致新生儿糖尿病的 KCNJ11 突变的功能结果。

Babenko 等人来自一组 73 名新生儿糖尿病患者（2006）筛选了 34 名没有染色体 6q 改变或 KCNJ11 或 GCK（ 138079 ） 基因突变的人的 ABCC8 基因。在 2 名患有永久性新生儿糖尿病的患者中，他们确定了突变的杂合性（分别为600509.0017和600509.0018）。他们还在7 名患有短暂性新生儿糖尿病的患者（见610374）。完整细胞和生理浓度的镁 ATP 中的突变通道具有明显高于野生型通道的活性。这些过度活跃的通道仍然对磺脲类药物敏感，使用磺脲类药物治疗会导致血糖正常。5名患有短暂性新生儿糖尿病的先证者的突变阳性父亲在成年期发展为II型糖尿病（125853）；巴边科等人（2006）提出，ABCC8 基因的突变可能会导致具有可变表达和发病年龄的 II 型糖尿病的单基因形式。作者指出，ABCC8 的显性突变占研究组新生儿糖尿病病例的 12%。

埃拉德等人（2007 年）研究了 59 名患有永久性新生儿糖尿病的患者，这些患者在 6 个月大之前接受了诊断，并且在 KCNJ11（ 600937 ）中没有突变。在 59 名患者中的 16 名患者中鉴定出 ABCC8 基因突变（参见例如600509.0021-600509.0026） ，包括 8名具有杂合从头突变的患者。其他 8 名患者携带纯合、镶嵌或复合杂合突变。对选定突变的功能研究表明，对 ATP 的反应降低，这与导致胰岛素分泌减少的激活突变一致。观察到一种新的突变机制，其中杂合激活突变仅在同时存在第二个功能丧失突变时才导致 PNDM。

▼ 动物模型

在缺血性中风的大鼠模型中（ 601367 ），Simard 等人（2006）在缺血性神经元、星形胶质细胞和毛细血管中发现 Sur1 表达上调。Sur1 的上调与转录因子 Sp1（ 189906 ） 的激活有关，并且与功能性非选择性阳离子通道的表达有关，他们将其称为 NC（Ca-ATP） 通道，而不是 K（ATP） 通道。使用阻断 Sur1 和 NC（Ca-ATP） 通道的低剂量格列本脲进行治疗，可将脑水肿、梗塞体积和死亡率降低 50%。西马德等人（2006）得出结论，NC（Ca-ATP） 通道参与脑水肿的发展，靶向 Sur1 可能为中风提供新的治疗方法。

▼ 等位基因变体（ 29 个示例）：

.0001 高胰岛素性低血糖症，家族性，1
ABCC8，IVS，GA，-1，EXON CHI DEL
在一个患有高胰岛素性低血糖症（HHF1; 256450 ） 的儿童中，Thomas 等人出生于近亲父母（1995）表明克隆的胰腺 cDNA 产物在 SUR 的 NBF2 区域内有 109-bp 的缺失，这对应于外显子 chi 的跳跃。删除通过产生移码并最终在删除后 24 个密码子处产生过早停止信号而导致 NBF2 共有序列的破坏。在基因组 DNA 中，在跳过的外显子的 3 素末端发现了纯合 G 到 A 点突变。限制性内切酶 MspI 的识别位点被这种碱基改变破坏。家庭中两个受影响的孩子都是纯合子，而父母和 2 个未受影响的同胞是杂合子。来自沙特阿拉伯血统的 6 个家庭和德国血统的 1 个家庭的其他 12 名受累儿童是 G-to-A 点突变的纯合子，如 MspI 识别位点的丢失所示。托马斯等人（1995）引用了其他实例，其中观察到该位置的 G 到 A 点突变导致包含该突变的外显子跳过。

.0002 高胰岛素性低血糖症，家族性，1
ABCC8，IVS32，GA，-9，外显子 α DEL
在 2 名患有高胰岛素性低血糖症（HHF1; 256450 ） 的同胞中，由近亲父母所生，Thomas 等人（1995）在 NBF2 区域之前的 3 元剪接位点序列中发现了一个突变。G 到 A 突变破坏了 NciI 限制性内切酶识别位点，并且该位点的纯合缺失与家族内的疾病表型共同分离。G 到 A 的转变发生在从内含子 3 素末端开始的第 9 个核苷酸处，位于外显子 α 之前，即第一个 NBF2 外显子。在包含突变的构建体中，使用外显子 α 内的 3 个隐秘的 3-prime 剪接位点代替野生型剪接位点。

Nestorowicz 等人（1996）证明 SUR1 基因中的这种突变和 F1388del 突变（ 600509.0006 ） 约占德系犹太人患者中高胰岛素血症相关染色体的 88%。用基因两侧的微卫星标记进行的单倍型分析显示，仅在德系先证者中报道的 delF1388 突变发生在 2 个相关的扩展单倍型上。相比之下，第二个更常见的突变（3992-9G-A）与 9 种不同的基因间单倍型相关，并且在非犹太高胰岛素血症患者中也有报道。格拉泽等人（1999）通过评估由 9 个常见单核苷酸多态性（SNP）、6 个 SUR1 基因和 3 个密切相关的单核苷酸多态性（SNP） 定义的单倍型，评估了 41 名德系犹太人和 2 名携带 3992-9G-A 突变的非犹太高胰岛素血症患者的疾病相关染色体KIR6.2基因。他们发现，在犹太患者中携带这种特殊突变的所有 54 条染色体似乎都起源于 1 个创始人突变，而非犹太患者的染色体中相同的突变是孤立起源的。

.0003 高胰岛素性低血糖症，家族性，1
ABCC8、GLY716VAL
在一个患有高胰岛素性低血糖症（HHF1; 256450 ） 的男孩中， Thomas 等人的父母是近亲马来西亚人（1996）发现构成SUR的NBF2区域的6个外显子具有野生型序列。NBF1 区域由跨越约 8.2 kb 基因组序列的 8 个外显子编码，与 NBF2 区域和其他超家族成员的 NBF 区域具有很强的同源性。在该家族的先证者中，在NBF1区域的第二个外显子（106-bp外显子）中发现了纯合的G-to-T颠换。预计点突变将用缬氨酸替代 NBF1 区域的 Walker A 基序的第二个甘氨酸残基 G716V，从而改变在 ATP 结合框超家族的所有成员中保守的位点。该突变导致 BbvI 限制性位点的丢失，从而证明受影响的孩子是该突变的纯合子，父母是杂合子，

.0004 高胰岛素性低血糖症，家族性，1
ABCC8，IVS，GA，-1
在 2 个患有高胰岛素性低血糖症的兄弟（HHF1; 256450 ） 中，Thomas 等人的父母是非血缘关系的德国人（1996）确定了位于预测会影响 SUR 转录物的 RNA 加工的序列中的 2 个突变的复合杂合性。第一个突变是位于 -1 残基处的 G 到 A 转换，在 NBF1 区域的第五个外显子（99 bp 外显子）的 3 主剪接位点内。过渡破坏了一个 BstNI 限制位点。已发现其他基因中 3 元剪接位点中 -1 不变残基中的 G 到 A 突变导致相关外显子 100% 跳跃或导致外显子跳跃和神秘的 3 素剪接位点激活。第二个突变是分支点突变（600509.0005） 在 NBF1 编码区之前的 146 bp 外显子的核苷酸 -20 处。这种点突变的存在破坏了分支点共识的不变 A 残基。这种从 A 到 G 的变化导致了工程化 SpeI 限制性内切酶位点的破坏。限制性分析表明第一个突变等位基因来自母系，第二个来自父系。一个未受影响的兄弟是野生型等位基因的纯合子。

.0005 高胰岛素性低血糖症，家族性，1
ABCC8，分支点，AG，-20
讨论Thomas 等人在高胰岛素性低血糖（HHF1; 256450 ）患者的复合杂合状态下发现的 ABCC8 基因分支点突变（1996），见600509.0004。

.0006 高胰岛素性低血糖症，家族性，1
ABCC8、3-BP DEL、PHE1388DEL
在患有高胰岛素性低血糖症（HHF1; 256450 ） 的德系犹太人家庭中， Nestorowicz 等人（1996）鉴定了 SUR 基因外显子 34 中的 3-bp 缺失，导致苯丙氨酸 1388 缺失。缺失与 D11S1901-D11S1310 区域中的特定单倍型（H1） 相关。该突变导致产生了一个新的 BseR1 限制性位点。

.0007 高胰岛素性低血糖症，家族性，1
ABCC8、EX35、GA
邓恩等人（1997 年）在沙特阿拉伯近亲父母的孩子中发现了纯合状态的 SUR 基因外显子 35 末端核苷酸的 G 到 A 转变。孩子和 2 个同胞有持续的婴儿期高胰岛素低血糖症（HHF1; 256450 ）。2 名受影响的同胞因该疾病接受了部分胰腺切除术。先证者在正常妊娠后足月出生，体重4.25公斤，有巨大儿和过多，子宫内高胰岛素血症的特征。为了控制低血糖，需要进行两次部分胰腺切除术。胰腺的组织学检查显示弥漫性成神经细胞增生症。父母是GA突变的杂合子（Thomas et al.（ 1995 , 1996 ） 先前发现的突变） 和Nestorowicz 等人（1996）没有被Dunne 等人提及（1997 年）。）

.0008 高胰岛素性低血糖症，家族性，1
ABCC8, ARG1353PRO
Verkarre 等人在一例因局灶性腺瘤性增生导致的婴儿持续性高胰岛素性低血糖（HHF1; 256450 ） 的散发病例中（1998）在父系衍生的 SUR 基因的外显子 33 中发现了 4058G-C 颠换，导致 arg1353-to-pro（R1353P） 氨基酸取代。父亲在本质上是同一突变的杂合子。这是发现 11p15 染色体区域的母体等位基因缺失的 12 例中的 1 例，仅限于局灶性腺瘤性增生的增生性病变。

.0009 高胰岛素性低血糖症，家族性，1
ABCC8, ARG1421CYS
Verkarre 等人在一例因局灶性腺瘤性增生导致的婴儿持续性高胰岛素性低血糖（HHF1; 256450 ） 的散发病例中（1998）在父系衍生的 SUR 基因的外显子 33 中发现了 4261C-T 转换，导致 arg1421 到 cys（R1421C） 氨基酸取代。父亲在本质上是同一突变的杂合子。这是发现 11p15 染色体区域的母体等位基因缺失的 12 例中的 1 例，仅限于局灶性腺瘤性增生的增生性病变。

松尾等人（2000）分析了 R1421C 突变的功能后果，他们将其称为 R1420C。他们表明，该突变降低了核苷酸结合折叠 2（NBF2） 对 ATP 和 ADP 的亲和力，并消除了 NBF2 上核苷酸结合稳定 NBF1 上 8-叠氮基-ATP 结合的能力。此外，该突变降低了钾-ATP 通道的表达，R1420C-PHHI β 细胞中较小的电流导致胰岛素分泌增强。

.0010 高胰岛素性低血糖症，家族性，1
ABCC8, ARG1494TRP
Verkarre 等人在 2 例因局灶性腺瘤性增生导致的婴儿持续性高胰岛素性低血糖症（HHF1; 256450 ） 的不相关散发病例中（1998）证明了母体等位基因中 11p15 区域的杂合性丧失和父系衍生的 SUR 等位基因中的点突变：外显子 37 中的 4480C-T 转换导致 arg1494 到 trp（R1494W） 取代。在每种情况下，父亲都是 R1494W 突变的杂合子。

.0011 高胰岛素性低血糖症，家族性，1
ABCC8、GLU1506LYS
在患有高胰岛素性低血糖症（HHF1; 256450 ） 的芬兰家庭中，Huopio 等人（2000）在 ABCC8 基因中发现了一个杂合的 glu1506-to-lys（E1506K） 突变。这种突变导致 K（ATP） 通道活动减少，但不是完全丧失。霍皮奥等人（2003 年）描述了这种突变杂合的成年人的葡萄糖代谢。他们发现这种突变会导致婴儿期先天性高胰岛素血症、成年早期胰岛素分泌能力下降和中年糖尿病。霍皮奥等人（2003）表明该疾病代表了常染色体显性糖尿病的一种新亚型。他们指出，除了出现的年龄外，E1506K 突变会导致一种符合 MODY 形式标准的疾病（见606391）。

Pinney 等人对一名出生时巨大且患有高胰岛素性低血糖症的 6 岁女孩进行了研究（2008）确定了他们在 ABCC8 基因中指定的 E1507K 突变的杂合性（Pinney 等人，2008 年声明他们使用的编号包括可变剪接的外显子 17 序列，因此Huopio 等人，2000 年报道的 E1506K 突变与此处报道的 E1507K 突变的氨基酸变化相同。）Pinney 等人人（2008）在该家庭的其他 8 名成员中发现了 E1507K，其中没有人被怀疑患有低血糖症，尽管 3 人症状严重，3 人症状轻微，与低血糖症一致。先证者的母亲和弟弟是唯一否认有低血糖症状的突变携带者。

.0012 亮氨酸敏感性婴儿低血糖症
ABCC8, ARG1353HIS
Magge 等人在一名患有亮氨酸敏感性低血糖症（LIH; 240800 ）的 4 岁男孩中（2004）确定了 SUR1 基因的外显子 33 中的 4058G-A 转换，导致 arg1353 到他的（R1353H） 取代。SUR1 的 Arg1353 在金仓鼠、欧洲仓鼠、大鼠、小鼠、果蝇和蟋蟀之间是保守的，并且在人类 SUR1 和 SUR2 的同种型之间也是保守的（ 601439 ）。在猿肾成纤维细胞中，R1353H SUR1 与野生型 Kir6.2（ 600937 ） 共表达的铷离子流出测定和电生理研究表明，ATP 依赖性钾通道功能部分受损。

.0013 高胰岛素性低血糖症，家族性，1
ABCC8、VAL187ASP
Otonkoski 等人在 24 名患有高胰岛素性低血糖症（HHF1; 256450 ）的芬兰患者中的 15人中（1999）确定了 ABCC8 基因外显子 4 中 560T-A 颠换的纯合性或杂合性，导致位于假定的第四或第五跨膜结构域的胞质末端的 val187 到 asp（V187D） 取代。体外研究表明，V187D 突变的存在使钾通道完全失去功能。作为突变携带者的父母和同胞显然没有症状；奥通科斯基等人（1999）假设杂合子受影响的个体中存在另一种突变。

.0014 高胰岛素性低血糖症，家族性，1
ABCC8、3-BP 删除、SER1387DEL
3 代家族（家族 1）的 5 名受影响的成员患有高胰岛素性低血糖症（HHF1；256450），最初由Thornton 等人报道（1998），桑顿等人（2003）确定了 ABCC8 基因外显子 34 中 3 bp 缺失（4159-4161） 的杂合性，导致密码子 1387（ser1387del） 处的丝氨酸框内缺失。在 4 名未受影响的家庭成员中未发现该突变。对 COSm6 细胞的研究表明，含有该突变的钾通道没有功能。桑顿等人（2003）指出，这种突变与导致德系犹太人隐性高胰岛素血症 的 F1388del（ 600509.0006 ） 突变紧邻。

.0015 高胰岛素性低血糖症，家族性，1
ABCC8, -64C-G
Tornovsky 等人在出生后 3 天诊断出患有高胰岛素性低血糖症（HHF1; 256450 ）的西班牙血统婴儿中（2004）鉴定了父系等位基因上 ABCC8 基因启动子中 -64C-G 颠换的杂合性。使用荧光素酶报告载体的功能研究显示，与野生型相比，突变变体的报告基因表达降低了 40%，并且在 100 条测试的对照染色体中未发现该变体。在母体等位基因上未发现突变。近全胰腺切除术后未发现局灶性病变，但无法重新评估标本。

.0016 糖尿病，永久性新生儿，3 ，具有神经学特征
ABCC8, PHE132LEU
在一名患有永久性新生儿糖尿病（PNDM3; 618857 ）的 27 岁男性中，患有严重的发育迟缓和脑电图上的广泛癫痫样活动，Proks 等人（2006）确定了 ABCC8 基因外显子 3 中从头 394T-C 转换的杂合性，导致 phe132-to-leu（F132L） 取代。在他未受影响的父母或 150 条正常染色体中未发现突变。作者认为该患者的表型是 DEND（发育迟缓、癫痫和新生儿糖尿病）病例。

.0017 糖尿病，永久性新生儿，3 ，具有神经系统特征
ABCC8, LEU213ARG
Babenko 等人对一名患有永久性新生儿糖尿病（PNDM3; 618857 ） 和神经系统特征的 5 岁男孩（家庭 12）进行了研究（2006）确定了从头 leu213 到 arg（L213R） 替换的杂合性。患者的父母报告说他有运动和发育迟缓，随后被记录为包括运动障碍。他没有癫痫发作。

.0018 糖尿病，永久性新生儿，3
ABCC8，ILE1424VAL
在一名患有永久性新生儿糖尿病（PNDM3; 618857 ） 的男性患者（家族 16）中，Babenko 等人（2006）确定了从头 ile1424 到 val（I1424V） 替换的杂合性。该患者没有异常的认知功能或发育。

.0019 糖尿病，暂时性新生儿，2
糖尿病，非胰岛素依赖性，包括
ABCC8, ARG1379CYS
在一名患有短暂性新生儿糖尿病（TNDM2; 610374 ） 的法国女孩（家族 19）中，她在 6 岁时糖尿病复发，并且在患有短暂性新生儿糖尿病和成人的无关 5 代法国家庭（家族 17）的受影响成员中发病 II 型糖尿病（ 125853 ），Babenko 等人（2006）鉴定了 arg1379-to-cys（R1379C） 替换的杂合性。突变在第一位患者中重新出现。该家庭的 5 岁女性先证者患有短暂性新生儿糖尿病。她的父亲在 32 岁时患上了糖尿病，并接受了磺脲类药物治疗，她的祖母被诊断出患有妊娠期糖尿病并接受了饮食治疗，一位曾祖母在 44 岁时被诊断出患有糖尿病，也接受了磺脲类药物治疗。巴边科等人（2006）提出，ABCC8 基因的突变可能会导致具有可变表达和发病年龄的 II 型糖尿病的单基因形式。

德湿等人（2007 年）对该突变进行了功能研究，他们将其命名为 R1380C，并通过纯化分离的麦芽糖结合蛋白融合蛋白和突变所在的 ABCC8 的第二个核苷酸结合域证明了增强的 MgATP 水解。ATPase 活性的这种增加降低了通道对 MgATP 抑制的敏感性，并增加了全细胞 K（ATP） 电流。作者指出，在胰腺 β 细胞中，K（ATP） 电流的这种增加预计会损害胰岛素分泌，从而导致糖尿病。

.0020 糖尿病，暂时性新生儿，2
糖尿病，非胰岛素依赖性，包括
ABCC8、LEU582VAL
在一名患有短暂性新生儿糖尿病（TNDM2; 610374 ）的 2 岁法国男孩（家庭 36）和患有短暂性新生儿糖尿病和成人发病的 II 型糖尿病的无关 3 代法国家庭（家庭 16）的受影响成员中mellitus（ 125853 ）、Babenko 等人（2006）确定了 leu583 到 val（L582V） 替换的杂合性。突变在第一位患者中重新出现。在受影响的家庭中，5 岁的男性先证者和他的女性堂兄患有短暂的新生儿糖尿病，而他们的突变阳性父亲都在 30 岁以后发展为仅通过饮食治疗的成人发病的 II 型糖尿病；他们的祖父在晚年也患有 II 型糖尿病。巴边科等人（2006）提出ABCC8基因的突变可能导致具有可变表达和发病年龄的单基因形式的II型糖尿病。

.0021 糖尿病，永久性新生儿，3
ABCC8、ASN72SER
Ellard 等人对来自 59 名永久性新生儿糖尿病（PNDM3; 618857 ） 的患者进行了研究，这些患者在 6 个月大之前接受了诊断并且没有 KCNJ11 突变（2007）确定了 ABCC8 基因中的 215A-G 转换，导致 asn72 到 ser（N72S） 替换，结合 11pter 到 11p14 的镶嵌节段父系同分异构体。该区域包括 ABCC8 基因，因此单亲二体性揭示了隐性作用突变。父亲是突变的杂合子，但没有糖尿病。

.0022 糖尿病，永久性新生儿，3
ABCC8、GLU382LYS
Ellard等人在 6 个月大之前诊断出患有永久性新生儿糖尿病（PNDM3; 618857 ） 的患者中（2007）鉴定了 ABCC8 基因中的纯合 1144G-A 转换，导致 glu382 到 lys（E382K） 取代。杂合子的堂兄父母没有糖尿病。

.0023 糖尿病，永久性新生儿，3
ABCC8, ALA1185GLU
在一名患有永久性新生儿糖尿病（PNDM3; 618857 ） 的患者中，该患者在 6 个月大之前被诊断为第一代堂兄弟的后代，Ellard 等人（2007）鉴定了 ABCC8 基因中的纯合突变：3554C-A 颠换导致 ala1185 到 glu 取代（A1185E）。父母双方都没有糖尿病。

.0024 糖尿病，永久性新生儿，3
ABCC8、134C-T、PRO45LEU
在患有永久性新生儿糖尿病（PNDM3; 618857 ）的患者中，Ellard等人（2007）观察到 ABCC8 基因突变的复合杂合性。一个等位基因携带 134C-T 转换，导致 pro45 到 leu 取代（P45L）；另一个进行了 4201G-A 转换，导致 gly1401 到 arg 取代（G1401R；600509.0025）。

.0025 糖尿病，永久性新生儿，3
ABCC8, GLY1401ARG
讨论 Ellard 等人在患有永久性新生儿糖尿病（PNDM3; 618857 ）的患者中以复合杂合状态发现的 ABCC8 基因中的 gly1401-to-arg（G1401R） 突变（2007），见600509.0024。

.0026 糖尿病，永久性新生儿，3
ABCC8、257T-G、VAL86GLY
Ellard等人在 5 个月大时诊断出患有永久性新生儿糖尿病（PNDM3; 618857 ） 的婴儿中（2007）发现 ABCC8 基因突变的杂合性：257T-G 颠换导致 val86 到 gly 取代（V86G）。这是 8 名患有这种疾病的患者之一，该疾病与 ABCC8 中的杂合从头突变相关。

.0027 高胰岛素性低血糖症，家族性，1
ABCC8, EX13DEL
在一名患有二氮嗪无反应性高胰岛素性低血糖症（HHF1; 256450 ） 的男性先证者中，该先证者接受了近乎全胰腺切除术，并且Banerjee 等人之前已检测到杂合 1-bp 重复（512dupT; 600509.0028 ）（2011），弗拉纳根等人（2012 年）使用 MPLA 并发现该患者还携带 ABCC8 基因中外显子 13 的杂合缺失。他未受影响的父母各自是其中一个突变的杂合子。弗拉纳根等人（2012）还确定了另一名接受近全胰腺切除术的男性先证者的 ABCC8 外显子 13 缺失的杂合性，其组织学检查显示正常胰腺组织，与局灶性病变一致。删除是从他未受影响的父亲那里继承下来的；胰腺组织不能用于杂合性丢失研究。

.0028 高胰岛素性低血糖症，家族性，1
ABCC8、1-BP DUP、512T
讨论Banerjee 等人在患有二氮嗪无反应性高胰岛素性低血糖症（HHF1; 256450 ）的患者中发现的 ABCC8 基因（512dupT） 中的 1 bp 重复（2011）和弗拉纳根等人（2012），见600509.0027。

.0029 高胰岛素性低血糖症，家族性，1
ABCC8，IVS8，AG，-1013
在 5 名因局灶性高胰岛素血症（HHF1; 256450 ） 导致二氮嗪无反应性低血糖的先证者中，Flanagan 等人（2013）确定了 ABBC8 基因内含子 8 深处 1333-1013A-G 转换的杂合性，产生了一个神秘的剪接供体位点，导致包含一个框外 76-bp 假外显子和过早终止。突变遗传自 4 名患者的父亲；在第五名患者中，母亲没有发现突变，但父亲没有 DNA。在死后检查诊断为弥漫性高胰岛素血症的 1 名患者的纯合子中也发现了该变异，并且在父母双方都存在杂合子。11 号染色体微卫星分析揭示了 6 名患者（其中 4 名来自爱尔兰）之间共有的单倍型，这表明该变体代表了爱尔兰人群中的创始人突变。