脑白质营养不良，髓鞘减少，3

常染色体隐性遗传性低髓性脑白质营养不良 3（HLD3） 是由染色体 4q24 上的 AIMP1 基因（ 603605 ） 的纯合突变引起的，因此此条目使用了数字符号（#）。

▼ 说明

常染色体隐性低髓鞘性脑白质营养不良 3（HLD3） 是一种严重的神经系统疾病，其特征是婴儿早期出现整体发育迟缓、发育迟缓、缺乏语言习得以及与中枢神经系统髓鞘形成减少相关的外周痉挛（Feinstein 等人总结等人，2010 年）。

该疾病在表型上与 X 连锁的 Pelizaeus-Merzbacher 病（PMD; 312080 ） 相似，后者是由 PLP1 基因（300401） 的突变引起的。有关 HLD 遗传异质性的一般表型描述和讨论，请参见312080。

▼ 临床特征

早期描述

尼森鲍姆等人（1965 年）描述了一个家庭，其中 7 名同胞中有 6 名（3 名男性和 3 名女性）在出生后的头几个月死于类似 Pelizaeus-Merzbacher 病的婴儿疾病。父母，也门犹太人，显然没有血缘关系。所有 6 名受影响的儿童均早产且出生体重过低。主要临床特征是在出生后 1 至 3 周开始呕吐，并进展为持续喷射性呕吐。Sarnat 和 Adelman（1973）描述了一个案例。

横井等人（1985）报告了 2 名受影响的姐妹并审查了其他病例的报告。Novotny（1988）报告了一个与先天性多发性关节弯曲症相关的病例，并在 19 天时死亡。

卡西迪等人（1987）将 Pelizaeus-Merzbacher 病的经典 X 连锁形式称为 I 型，并报告了一名女性患有他们所谓的先天性或 Seitelberger 型（II 型）。他们发现了来自 11 个家庭的 16 名患者的报告，包括 3 名受影响兄弟的描述（Seitelberger，1954 年）。

Begleiter 和 Harris（1989）报道了一个兄弟姐妹患有严重的先天性 PMD，符合常染色体隐性遗传。临床特征包括严重的发育迟缓、强直-阵挛性癫痫发作、踝阵挛、强直和痉挛性四肢瘫痪。视盘萎缩。对大约 5 岁时死亡的男孩进行的尸检显示，白质的髓鞘形成不良和整个大脑的大量神经胶质增生。小脑表现出严重的神经元丢失和髓鞘稀少。还观察到轻度多小脑回。

沃尔夫等人（2004）报告了 2 名无血缘关系的女孩患有婴儿期的眼球震颤、肌张力减退、小头畸形和癫痫发作。一个孩子后来出现痉挛，另一个孩子出现肌阵挛和肌张力障碍。两者都基本上没有精神运动发育。脑部 MRI 显示几乎完全没有髓鞘形成，脑脊液磁共振波谱检测到 N-乙酰天冬氨酰谷氨酸（NAAG） 浓度高度升高。遗传分析排除了 PLP1 基因和编码谷氨酸羧肽酶 II（FOLH1; 600934 ） 的基因突变，后者分解代谢 NAAG。

已证实 AIMP1 基因突变的患者

范斯坦等人（2010）报告了 7 名来自以色列贝都因近亲亲属的 7 人，他们在婴儿期出现了一种类似于 Pelizaeus-Merzbacher 病的严重快速髓鞘形成性神经退行性疾病。所有受影响的个体都患有严重的发育迟缓、小头畸形和严重的全球发育迟缓，伴有智力低下和语言障碍。快速水平或旋转性眼球震颤通常是 2 至 3 个月大的表现体征。其他神经系统特征包括轴性肌​​张力减退和进行性痉挛性截瘫，下肢消瘦和锥体体征阳性。这导致进行性关节挛缩和脊柱后侧凸在大约 2 至 3 岁时变得明显。所有人都有粗糙的脸，大多数有缓慢的瞳孔反射，2 有癫痫发作，2 有苍白的眼底。广泛的实验室测试排除了代谢疾病。脑 MRI 和 MRS 显示全脑萎缩、胼胝体萎缩和髓鞘形成/髓鞘形成停止与 N-乙酰天冬氨酸水平降低有关。报告发表时，5 名患者还活着，年龄从 16 个月到 26 岁不等。

在对Feinstein 等人的报告的评论中（2010），Biancheri 等人（2011）指出，这些患者的临床和神经放射学特征似乎与皮质疾病一致，而不是原发性白质疾病。严重无法茁壮成长，头围一致减少，在生命的最初几个月内神经系统快速恶化，以及异常的癫痫样脑电图模式表明皮质疾病多于 PMLD。比安切里等人（2011）进一步认为，在真正的髓鞘减少患者中，脑萎缩是轻微的或不存在的，而Feinstein 等人提出的家庭情况并非如此（2010 年）。Boespflug-Tanguy 等人（2011）还评论了Feinstein 等人的文章（2010），表明所描述的患者没有出现定义髓鞘性白质营养不良的核心临床和神经放射学症状，因为这些患者有快速的神经功能恶化、早期小头畸形、畸形、痉挛性截瘫、肢体畸形和脊柱后侧凸。Boespflug-Tanguy 等人（2011）认为，这些患者表现出复杂的表型，并且似乎患有原始的严重轴突疾病，而不是髓鞘性脑白质营养不良。范斯坦等人（2011）评论了Biancheri 等人的信件（2011）和Boespflug-Tanguy 等人（2011），指出他们的患者完全按照严重（先天）形式的 Pelizaeus-Merzbacher 病描述，并且他们的 MRI 结果完全在 PMD 样表型的范围内。

阿姆斯特朗等人（2014）报道了一名菲律宾女孩患有严重的神经退行性疾病，导致 15 个月大时死亡。她出生时出现小头畸形，并在 3 周大时出现顽固性癫痫发作。脑电图显示枕区出现高度节律失常和局灶性癫痫发作。她对光也没有视觉反应。脑成像显示髓鞘缺乏和进行性脑萎缩，MR 波谱显示 N-乙酰天冬氨酸（NAA） 降低。患者在 13 个月大时已停止精神运动发育，出现低渗、无反射和不动，肌肉质量显着下降。阿姆斯特朗等人（2014）得出结论，该表型与继发性髓鞘形成的原发性神经元退行性疾病一致。

▼ 测绘

Feinstein 等人通过全基因组纯合性作图，对一个与常染色体隐性遗传性低髓鞘化脑白质营养不良有亲属关系的大型近亲以色列贝都因人进行了定位（2010）发现与染色体 4q23-q25 上的一个区域存在关联（最大 lod 得分为 4.25）。

▼ 分子遗传学

Feinstein 等人在一个大型近亲以色列贝都因人的受累成员中，与婴儿期发病的低髓性脑白质营养不良 3 有相似之处（2010）鉴定了 AIMP1 基因（ 603605.0001 ） 中的纯合突变。

在一名患有严重神经退行性疾病导致早逝的菲律宾女孩中，阿姆斯特朗等人（2014）鉴定了 AIMP1 基因（ 603605.0002 ） 中的纯合截断突变。该突变是通过全外显子组测序发现的，并与疾病分离。