高脯氨酸血症，I型

I 型高脯氨酸血症（HYRPRO1）是由染色体 22q11 上脯氨酸脱氢酶基因（PRODH; 606810 ）的纯合或复合杂合突变引起的。

PRODH 基因属于 22q11 缺失综合征中缺失的区域，包括 DiGeorge 综合征（ 188400 ）和 velocardiofacial 综合征（ 192430 ）。

▼ 说明

彭等人（2001）指出，通过新生儿筛查确定的 HPI 先证者的前瞻性研究以及几个家庭的报告表明，它是一种与临床表现没有明确关联的代谢紊乱。彭等人（2001）得出结论，在大多数情况下，HPI 对大多数人来说是一种相对良性的疾病。然而，其他报告表明，一些患者具有严重的神经系统表现表型，包括癫痫和精神发育迟滞（Jacquet 等，2003）。

高脯氨酸血症的遗传异质性

另见 II 型高脯氨酸血症（HYRPRO2; 239510 ），这是由染色体 1p36 上编码 pyrroline-5-carboxylate dehydrogenase（P5CDH, ALDH4A1; 606811 ）的基因突变引起的。

▼ 临床特征

斯克里弗等人（1961 年）和Schafer 等人（1962）描述了一个苏格兰-爱尔兰家庭，其中男性先证者和 3 个同胞的血浆和尿脯氨酸升高。尿羟脯氨酸和甘氨酸也增加，可能是因为这 3 种氨基酸共享肾小管主动转运机制，可能会因肾小球滤液中高水平的脯氨酸而超载（见亚氨基甘氨酸尿症，242600）。该家族的其他遗传疾病包括遗传性肾病、耳聋和上光性癫痫，这些疾病以不同的模式分离，可能与高脯氨酸血症无关。

Efron（1965）报道了一个意大利家庭患有高脯氨酸血症；发现酶缺陷存在于脯氨酸氧化酶中。

佩里等人（1968）报道了 2 代近亲美洲印第安人家庭的 I 型高脯氨酸血症。遗传性肾脏异常发生在 3 代成员中。先证者后来发展为肾母细胞瘤。佩里等人（1968）观察到纯合子中血浆脯氨酸水平显着升高，杂合子中水平正常或中度升高。戈耶等人（1968）观察到 23 名亲属的遗传性肾炎、神经感觉性听力损失、多尿症和鱼鳞病的各种组合。

石川等人（1991）报道了一名患有 I 型高脯氨酸血症的 9 岁日本女孩，她也患有上光性癫痫。脑电图显示癫痫放电，她在 7 岁时表现出言语和运动活动的退化。她的血浆脯氨酸水平比对照水平高 3 到 4 倍。肝活检组织的脯氨酸氧化酶活性约为正常对照的 23.5%。尽管限制了脯氨酸和蛋白质的摄入，但她的语言和运动能力逐渐恶化。

亨伯特克劳德等人（2001）报告了一名患有 I 型高脯氨酸血症的患者，他患有严重的神经系统疾病，包括精神运动迟缓、右侧偏瘫和癫痫。血清、尿液和脑脊液中脯氨酸水平升高。荧光原位杂交排除了染色体 22q11 缺失。用氨己烯酸治疗癫痫发作似乎会加重病情并停止治疗。在接下来的几个月里，患者的精神运动明显改善，但癫痫没有改善。

Jacquet 等人（2003）报道了一名 4 岁男孩，其父母为埃及血统，因严重的精神运动迟缓、多动、睡眠障碍伴磨牙症和癫痫持续状态而被转诊。代谢筛查显示血浆、尿液和脑脊液中的脯氨酸水平非常高。遗传分析在染色体 22q11 上发现了一个 350-kb 的纯合缺失，包括整个 PRODH 基因以及一些相邻的基因座。研究结果清楚地表明，具有神经功能缺陷的严重 I 型高脯氨酸血症可能是由 PRODH 基因的失活引起的。

阿芬哈尔等人（2007）报告了 4 名不相关的 HPI 患者和严重的神经系统表型。常见特征包括出生时的精神运动延迟，通常与肌张力减退、严重的语言延迟、自闭症特征、行为问题和癫痫发作有关。一名 22q11 微缺失杂合子患者也有畸形特征。先前报道的四名患有 HPI 和神经系统受累的患者具有相似的表型。阿芬哈尔等人（2007）得出结论，HPI 可能并不总是一种良性疾病，临床表型的严重程度似乎与血清脯氨酸水平相关。

迪罗莎等人（2008）报道了 4 名无关的意大利儿童患有 HPI 和神经系统表现，包括癫痫和智力低下。临床特征包括早期运动和认知发育迟缓、语言迟缓、自闭症特征、多动、刻板行为和癫痫发作。所有患者的血浆和尿脯氨酸水平均升高。所有患者的 PRODH 基因都有双等位基因突变，通常在同一等位基因上有几个变体。残留酶活性范围从受影响最严重的患者的无效到具有相对较温和表型的患者的 25% 至 30%。迪罗莎等人（2008）假设 I 型高脯氨酸血症可能与神经精神疾病有关，这可能最终与 PRODH 基因型相关。

▼ 遗传

大多数 I 型高脯氨酸血症的家族性病例，特别是那些有神经系统表现的病例，显示为常染色体隐性遗传（Afenjar 等人，2007 年）。Rokkones 和 Loken（1968）报道的患者有叔侄父母。

佩里等人（1968）报道了 2 代近亲美洲印第安人家族的 I 型高脯氨酸血症，观察到纯合子血浆脯氨酸显着升高，杂合子血浆脯氨酸水平正常或中度升高。

Jacquet 等人（2002）提出 I 型高脯氨酸血症的遗传方式可能比简单的常染色体隐性遗传更为复杂。一些具有杂合 PRODH 突变的患者可表现出脯氨酸水平升高。Jacquet 等人（2002）还发现，一些血清脯氨酸升高的个体在 PRODH 基因中携带数个 DNA 变体簇，每一个对酶活性都有轻微的功能影响。正是这些变体的组合决定了残留的酶活性，从而决定了表型表达。

▼ 细胞遗传学

杰肯等人（1996）描述了一名 I 型高脯氨酸血症患者，其 FISH 分析显示亚显微 22q11 缺失。该患者表现出 DiGeorge 综合征的症状，这是一种涉及 22q11 的连续基因缺失综合征，并且似乎是肝素辅因子 II 基因（HCF2; 142360 ）缺失的杂合子，该基因对应到 22q11。患者的父母和姐姐的脯氨酸和肝素辅因子 II 水平正常，并且在 22q11 没有缺失。Campbell 等人的结果（1997 年），与Jaeken 等人报告的患者一起（1996），提出I型高脯氨酸血症的基因突变体脯氨酸氧化酶位于22q11.2。

古德曼等人（2000）报告说，在 15 名在 22q11.2 面心部综合征关键区域缺失的患者中，有 8 名脯氨酸水平升高，范围从 278 到 849 微摩尔/升，而 7 名在 51 到 271 微摩尔/升的正常范围内。古德曼等人（2000）提出高脯氨酸血症是由对应到该区域的脯氨酸氧化酶基因的半合子缺失引起的。古德曼等人（2000）得出结论，血浆脯氨酸水平升高应被视为染色体 22q11.2 缺失综合征的生化特征，并建议对孤立性高脯氨酸血症患者进行 22q11.2 微缺失研究。

▼ 分子遗传学

在Humbertclaude 等人报道的患有 I 型高脯氨酸血症和神经系统表现的患者中（2001） , Jacquet 等人（2002）鉴定了 PRODH 基因中的纯合突变（L441P; 606810.0004 ）。他也是另一个 PRODH 突变（R453C；606810.0002）的杂合子。另一位具有 I 型高脯氨酸血症和神经系统表现和严重癫痫发作的无关患者也被发现是 L441P 突变的纯合子。

Jacquet 等人在 2 名患有 I 型高脯氨酸血症和 4 型精神分裂症（ 600850 ）的同胞中（2002）确定了整个 PRODH 基因的杂合缺失（ 606810.0001 ）。他们未受影响的母亲也是删除的杂合子。PRODH 基因中的两个杂合突变，leu441 到 pro（L441P; 606810.0004 ）和 leu289 到 met（L289M; 606810.0003），在 63 名精神分裂症患者中的 3 名中发现，但在 68 名对照中未发现，并且与血浆脯氨酸水平升高有关。在携带 PRODH 缺失或 L441P 突变的家族中，第二个 PRODH 核苷酸变异与较高血浆脯氨酸水平共同分离。作者得出结论，部分精神分裂症患者存在 I 型高脯氨酸血症。

Afenjar 等人在 4 名患有 HPI 且具有同质严重神经系统表型的无关儿童中（2007）确定了 PRODH 基因中的双等位基因突变或小缺失（参见，例如，606810.0002；606810.0004；606810.0009），导致 PRODH 活性严重降低。其中一名患者是22q11微缺失和点突变的复合杂合子。

▼ 历史

大柳等（1987）描述了一名患有 I 型高脯氨酸血症和 10 号染色体短臂部分重复的严重发育迟缓婴儿。无法确定该患者的发现是否表明脯氨酸氧化酶基因位于 10p；10p上的额外遗传物质可能来自其他地方。父母双方核型正常。在Oyanagi 等人报道的受影响婴儿中（1987），活检获得的肝组织脯氨酸氧化酶活性约为对照组的9%。限制饮食脯氨酸导致血浆脯氨酸水平迅速下降，生长令人满意，但智力发育没有改善。该患者具有高脯氨酸血症的面部特征，并在 10 个月大时开始出现抽搐。通过混合实验，可以排除脯氨酸氧化酶激活剂的不足。