糖尿病，2型; 配对域基因 PAX4

Pax 基因编码一个转录因子家族，该家族包含一个配对的框结构域，这是哺乳动物胚胎中所有胚层形成若干组织所必需的。具体来说，在器官发生中，它们参与触发细胞分化的早期事件。内胚层来源的内分泌胰腺的分化是通过 PAX4 和 PAX6 介导的（ 607108 ）（ Mansouri et al., 1999 ）。

▼ 克隆与表达

通过使用小鼠 Pax4 cDNA 搜索序列数据库，Matsushita 等人（1998 年）和Inoue 等人（1998）确定了一个人类粘粒克隆，该克隆对应到染色体 7q31.3 并包含人类 PAX4 序列。人类 PAX4 基因编码一个推断的 350 个氨基酸的蛋白质，该蛋白质与推断的小鼠 Pax4 蛋白质有 80% 的相同性。RT-PCR 检测到小鼠 Pax4 在胰岛和胰岛 β 细胞系中的表达，但在其他 13 个检查的成年小鼠器官中未检测到（Matsushita 等人，1998 年）。

▼ 基因结构

Bonthron 等人（1998）描述了 PAX4 的部分结构，包括整个编码区。他们发现该基因有 10 个外显子，配对结构域和同源结构域包含在 6 个外显子中，他们将其命名为 B 到 G。

▼ 测绘

皮尔兹等人（1993）使用小鼠 Pax4 cDNA 作为探针将人类同源物对应到体细胞杂交体中的 7 号染色体。通过使用携带易位染色体的杂种，他们表明人类 PAX4 基因位于 7q22-qter。小鼠 Pax4 基因位于 6 号染色体上。通过对体细胞杂交体的分析，Stapleton 等人（1993）证实了人类 PAX4 基因与 7 号染色体的归属。Tamura 等人（1994）使用 FISH 将人类 PAX4 基因定位到 7q32。

▼ 基因功能

索萨-皮内达等人（1997）通过对基因敲除小鼠的研究表明，Pax4 基因对于哺乳动物胰腺中产生胰岛素的 β 细胞的分化至关重要。St-Onge 等人（1997）得出结论，PAX4 和 PAX6（ 607108 ）都是胰腺内分泌命运所必需的。

Collombat 等人使用不同的细胞特异性启动子（2009）表明 Pax4 在早期小鼠胰腺细胞中的过表达诱导了它们向 β 细胞的分化。此外，成熟胰腺α 细胞中Pax4 的过度表达诱导了它们对β 细胞命运的重新定位。

布伦等人（2008）发现 PAX4 mRNA 的表达在培养的人胰岛中通过有丝分裂原、葡萄糖、胰岛素和 GLP1（GCG; 138030 ）增加。然而，与小鼠 β 细胞不同，人类 β 细胞在 PAX4 上调后不会复制。PAX4 在源自 2 型糖尿病供体的胰岛中的表达也增加，并与高血糖症相关。

▼ 分子遗传学

2型糖尿病

岛尻等（2001）扫描了 200 名不相关的日本 2 型糖尿病患者（ 125853 ）的 PAX4 基因，并在 6 名杂合子患者和 1 名纯合子患者（突变等位基因频率 2.0%）中发现了 arg121 到酪氨酸突变（R121W；167413.0002）。在 161 名非糖尿病受试者中未发现位于配对结构域的突变（p = 0.01）；功能研究表明，由于缺乏 DNA 结合，PAX4 转录活性受损。在对另外 192 名日本 2 型糖尿病患者进行的第二次筛查中，发现了 12 个杂合子，但没有发现纯合子（突变等位基因频率，3.1%）。

酮症倾向糖尿病

引用Shimajiri 等人描述的 PAX4 突变阳性日本 2 型糖尿病患者之间的临床相似性（2001）和患有酮症倾向糖尿病的西非患者（KPD; 612227 ），Mauvais-Jarvis 等人（2004）筛选了 101 名无关的西非 KPD 患者的 PAX4 基因突变，并确定了一个变体（R133W; 167413.0002），特定于西非血统的人口，在隐性模型下易患 KPD。在 3 名塞纳加尔男性和 1 名来自科特迪瓦的男性（4% 的 KPD 患者）中发现了纯合 R133W PAX4 突变，但在 355 名对照或 147 名患有常见 2 型或 1 型糖尿病的个体中未发现。此外，一名患有 KPD 的喀麦隆男子是一种罕见的 PAX4 变体（R37W；167413.0003）杂合子，该变体在 255 名西非血统的对照中未发现，并且显示出比 R133W 更严重的生化表型。作者得出结论，种族特异性基因变异可能导致这种特殊形式糖尿病的易感性，并建议 KPD 与年轻人的成熟期糖尿病一样（MODY：参见606391），是一种罕见的、表型定义但遗传异质的 2 型糖尿病。

9 型青少年成人型糖尿病

Plengvidhya 等人（2007）筛选了 46 名泰国先证者的 PAX4 基因，这些先证者患有年轻的成人型糖尿病（MODY9; 612225 ），这些先证者在已知 MODY 基因中没有突变，并确定了 2 名先证者（ 167413.0004和167413.0005 ）的突变。在泰国血统的 344 名对照中均未发现任何突变。

▼ 动物模型

Collombat 等人（2003）发现 Arx（ 300382 ）-null 胚胎的胰腺表型与 Pax4-null 胚胎相反。RT-PCR 在 Arx-null 胚胎中检测到 Pax4 mRNA 升高，在 Pax4-null 胚胎中检测到 Arx mRNA 升高。对单个胰岛细胞中蛋白质表达的检查揭示了 Arx 和 Pax4 在野生型内分泌祖细胞中的共表达。随着发展的继续，一个胜过另一个决定内分泌细胞的命运。Collombat 等人（2003）得出结论，Arx 和 Pax4 是朗格汉斯胰岛中 α、β 和 γ 细胞数量的正确分配所必需的。

▼ 等位基因变体（ 5个精选示例）：

.0001 2 型糖尿病
PAX4、ARG121TRP
岛尻等（2001）扫描了 200 名不相关的日本 2 型糖尿病（T2D; 125853 ）先证者的 PAX4 基因）并确定了外显子 3 中的 CT 转换，导致 PAX4 配对结构域中的 arg121 到 trp（R121W）取代，在 6 个杂合先证者和 1 个纯合先证者中（突变等位基因频率 2.0%）。在 161 名非糖尿病受试者中未发现该突变（p = 0.01）。7名突变阳性先证者中有6名有糖尿病家族史或糖耐量异常。诊断年龄从 29 岁到 49 岁不等，7 人中有 4 人在开始时接受了短暂的胰岛素治疗。纯合子先证者是一名 44 岁女性，她在 29 岁时出现体重减轻、疲劳、烦渴和多尿，被发现有高血糖，但胰岛细胞抗体或尿酮体呈阴性；她在诊断后一年内需要进行胰岛素治疗。她的母亲是该突变的杂合子，葡萄糖耐量受损。在她的临床无症状杂合子父亲和姐妹以及另一位杂合子携带者（突变阳性糖尿病母亲的儿子）中进行的口服葡萄糖耐量测试显示，胰岛素与葡萄糖的比率显着低于对照组（p 小于 0.001）。在功能研究中，R121W 突变对 PAX6 的抑制减少了 92%（607108）比野生型，几乎完全缺乏结合活性。在对 192 名日本 2 型糖尿病患者进行的第二次筛查中，发现了 12 个杂合子，但没有发现纯合子（突变等位基因频率为 3.1%）。

.0002 糖尿病、酮症倾向、易感性
PAX4，ARG133TRP
Mauvais-Jarvis 等人（2004）筛选了 101 名患有酮症倾向的糖尿病（KPD; 612227 ）的西非患者的 PAX4 基因突变，并确定了一个 397C-T 转换导致 arg133 到 trp（R133W）取代，特定于人群西非血统，在隐性模式下易患 KPD。在 4% 的 KPD 患者中发现纯合 R133W PAX4 携带者，但在 355 名对照或 147 名常见 2 型（ 125853 ）或 1型（ 222100 ）受试者中未发现）糖尿病。4 名纯合先证者中有 3 名有已知的糖尿病家族史；在最初的胰岛素依赖期缓解后，所有 4 人都成功地接受了口服降糖药治疗。在 α-TC1.6 细胞系中，R133W 变体对靶基因启动子的转录抑制仅为野生型的 37%。胰高血糖素刺激试验显示，与其他 KPD 患者相比，4 个 R133W 纯合子的胰岛素分泌储备发生了更严重的变化。

.0003 糖尿病、酮症倾向、易感性
PAX4、ARG37TRP
Mauvais-Jarvis 等人（2004）筛选了 101 名西非易患酮症糖尿病（KPD; 612227 ）患者的 PAX4 基因，并确定了一名喀麦隆男子，他在 39 岁时被诊断出患有 KPD，他是 PAX4 基因中 109C-T 转变的杂合子，导致 arg37 到 trp（R37W）替代，这在 255 个西非对照中未发现。在功能研究中，与野生型相比，R37W 变体对报告基因活性和与 DNA 序列结合的抑制分别仅为 45% 和 50%。患者父亲的糖尿病家族史呈阳性。该患者从诊断开始就持续依赖胰岛素，表明存在严重的 β 细胞胰岛素分泌缺陷，胰高血糖素刺激试验与总胰岛素缺乏一致。

.0004 成熟期青年糖尿病，9 型
PAX4、ARG64TRP
在一名 21 岁的泰国女性中，她在 20 岁时被诊断出患有糖尿病（MODY9；612225），Plengvidhya 等人（2007）鉴定了 PAX4 基因外显子 4 中 C 到 T 转换的杂合性，导致 arg164 到 trp（R164W）取代。先证者的父亲和姐姐分别在 50 岁和 29 岁时被诊断出患有 2 型糖尿病，在 13 岁时被诊断出糖耐量受损的弟弟中也发现了这种突变。两个葡萄糖耐量受损但没有携带突变的姐妹被认为是表型。功能研究表明，R164W 突变体将胰岛素和胰高血糖素启动子的活性抑制了 35%，而野生型 PAX4 分别抑制了 50% 和 57%。在泰国血统的 344 名对照中未发现该突变。

.0005 成熟期青年糖尿病，9 型
PAX4，IVS7AS，乔治亚州，-1
Plengvidhya et al .（2007）确定了 PAX4 基因的内含子 7 中的 -1G-A 转换的杂合性，预计会消除内含子 7 的受体剪接位点，并可能导致外显子跳跃、内含子保留或使用另一个受体剪接位点。她有 2 个姐姐和一个哥哥患有糖尿病和早发性肾功能衰竭，他们都在 52 至 53 岁时死于终末期肾病。她最小的妹妹在 30 岁时被诊断出患有糖尿病，并在 40 岁时患有糖尿病性视网膜病和肾病（见603933）。家庭成员无法进行 DNA 分析；在泰国血统的 344 名对照中未发现该突变。