脑小血管疾病 2

脑小血管疾病 2（BSVD2）是由染色体 13q34 上的 COL4A2 基因（ 120090 ）中的杂合突变引起的，因此此条目使用了数字符号（#）。

▼ 说明

脑小血管病 2 是一种常染色体显性遗传疾病，其特征是由于血管供应紊乱导致脑退化导致的可变神经功能障碍。这种疾病通常与脑成像中的“孔脑畸形”有关。受影响的个体通常有偏瘫、癫痫发作和智力障碍，尽管严重程度是可变的（Yoneda 等人的总结，2012 年）。

有关脑小血管疾病遗传异质性的讨论，请参见 BSVD1（ 175780 ）。

▼ 临床特征

米田等人（2012）报道了一个与严重程度不同的脑小血管疾病相关的常染色体显性遗传的日本家庭。先证者在妊娠 31 周时发现右侧脑室扩大。他表现出早期发育迟缓，尤其是运动技能，左手使用不佳，腿部运动异常和行走延迟。3 岁时，他出现痉挛性三痛，左侧偏瘫和双瘫步态。他在 10 个月大时出现癫痫发作，EEG 显示右侧额叶区域的局灶性棘波，随后累及右侧枕骨到颞后区和中部区域。6 岁时的脑 MRI 显示右侧脑室扩大，右侧额叶白质体积减少，右侧大脑脚和胼胝体萎缩。智商为74。他的母亲在 18 个月大时出现局灶性癫痫发作，并且控制良好。她在童年后期左手笨拙，以及短暂的头痛。31 岁时，她的左上肢有非常轻微的轻瘫。脑部 MRI 显示右侧脑室轻度扩大，FLAIR 成像显示扩大的脑室壁周围有轻度脑孔畸形或脑室周围静脉梗死的证据。先证者的舅舅和舅舅也有先天性偏瘫病史，提示家族遗传易感性。第二个无关的日本先证者受到严重影响。他的 APGAR 评分较低，出生时有轻度窒息。脑超声显示右侧大脑半球实质出血伴左侧侧脑室扩大。他还表现出凝血缺陷，PT 和 APTT 增加，并接受新鲜冷冻血浆。凝血缺陷在 7 个月大时恢复正常。在 37 天时，他因侧脑室进行性扩大而进行了心室分流术。2 个月大时的 CT 扫描显示额叶中的白质极度减少。在 1 岁 4 个月大时，他出现痉挛性四肢瘫痪，发育非常差。一位姐姐在出生后 2 天出现脑室内出血，接受了脑室腹腔分流术。尽管注意到内部斜视，但她的发育几乎正常。然而，她在 4 岁时死于一场事故，并且无法获得 DNA。他为侧脑室进行性扩大而放置了心室分流器。2 个月大时的 CT 扫描显示额叶中的白质极度减少。在 1 岁 4 个月大时，他出现痉挛性四肢瘫痪，发育非常差。一位姐姐在出生后 2 天出现脑室内出血，接受了脑室腹腔分流术。尽管注意到内部斜视，但她的发育几乎正常。然而，她在 4 岁时死于一场事故，并且无法获得 DNA。他为侧脑室进行性扩大而放置了心室分流器。2 个月大时的 CT 扫描显示额叶中的白质极度减少。在 1 岁 4 个月大时，他出现痉挛性四肢瘫痪，发育非常差。一位姐姐在出生后 2 天出现脑室内出血，接受了脑室腹腔分流术。尽管注意到内部斜视，但她的发育几乎正常。然而，她在 4 岁时死于一场事故，并且无法获得 DNA。尽管注意到内部斜视。然而，她在 4 岁时死于一场事故，并且无法获得 DNA。尽管注意到内部斜视。然而，她在 4 岁时死于一场事故，并且无法获得 DNA。

卡瓦林等人（2018）报告了 2 名 4 岁和 11 岁的无关儿童患有 BSVD2。这些患者是从一组患有皮质畸形的患者中确定的。两人的头围都很小（-2 SD），严重的全球发育迟缓，没有语言和痉挛性四肢瘫痪；1 的整体生长不良和饲管。一名在 5 个月大时出现难治性癫痫发作；另一个控制了局灶性癫痫发作。眼科检查显示两个孩子的眼底正常，但1个有间歇性注视和小/倾斜的视盘，另一个有内斜视。脑成像显示两名患者都有各种异常，包括裂脑、多小脑回、脑回肿、皮质下和室管膜下结节性异位。没有先前出血或钙化的迹象。

扎加利亚等人（2018 年）回顾了 COL4A2 突变患者的癫痫发作表型，并指出大多数患者的局灶性发作与孔脑畸形的定位相关。

▼ 遗传

Yoneda 等人报道的 BSVD2 在家族中的遗传模式（2012）表明常染色体显性遗传，外显率不完全，因为 1 个携带者不受影响。

▼ 分子遗传学

在患有 BSVD2 的家庭的受影响成员中，Yoneda 等人（2012）鉴定了 COL4A2 基因中的杂合突变（G1152D; 120090.0001 ）。第二个杂合从头突变（G1037E；120090.0002）在一名患有该疾病的无关日本男孩身上发现。总体而言，这些突变在 35 名日本脑成像患者中的 2 名中发现。选择 COL4A2 作为测序候选者是因为与它形成异源三聚体的 COL4A1（ 120130 ）会导致 BSVD1。

在 2 名 BSVD2 无关患者中，Cavallin 等人（2018）鉴定了 COL4A2 基因中的杂合突变（G1377R、120090.0006和 c.1776+1G-A、120090.0007）。通过对 COL4A2 基因的直接分析发现并通过 Sanger 测序确认的突变，已针对公共数据库进行过滤。两种突变都遗传自母亲。患者 2 的母亲未受影响，而患者 1 的母亲有脑室周围白质高信号，但没有神经系统症状。该家族的家族史显示，母亲之前的妊娠曾因胎儿脑出血中断；胎儿的DNA分析发现了突变。此外，先证者的外祖父40岁时因脑出血去世；他没有提供DNA。未进行变体的功能研究和患者细胞的研究，但根据 ACMG 标准将突变归类为致病性。