异喹啉，代谢不良

几种药物（包括异喹、司巴丁、去甲替林和可待因）的不良和/或超快代谢是由细胞色素 P450 亚家族 IID6 基因（CYP2D6; 124030 ）的突变引起的。

▼ 临床特征

Debrisoquine 是一种肾上腺素能阻断药物，用于治疗高血压。口头传说是，当英国药理学部门的负责人正在测试异喹喹作为抗高血压药物时，在服用新药试验剂量时因血管低血压而倒下时，发现了不良代谢者表型。他被发现是一种“代谢不良”（PM），对药物的抗高血压作用表现出更高的敏感性（Idle 等人，1978 年）。

马古布等人（1977）发现口服 10 mg 异硫喹后，个体尿异硫喹与其氧化代谢物 4-羟基德布异喹的比率呈明显的双峰性。大约 3% 的研究人群是不良代谢者或非代谢者，作者表明药物羟基化的多态性是造成这种情况的原因。家庭数据表明，弱代谢者是隐性基因的纯合子，尽管没有报告广泛和系统的家庭研究。

冈萨雷斯等人（1988）描述了 2 种表型：异喹啉的弱代谢者和广泛代谢者（EM）。显示出野生型表型（可能是基因型）的 EM 个体排泄的尿液代谢物 4-羟基德布异喹比低代谢者多 10 到 200 倍。该表型扩展到超过 25 种常用处方药物的代谢，包括抗精神病药、抗抑郁药和 β-肾上腺素能阻滞剂（ Johansson et al., 1993 ）。

华林等人（1981）提出，粘可碱的磺化氧化可能受控制异喹啉氧化的同一基因调控。异喹喹的羟化不良也会损害许多其他药物的代谢，如非那西丁、去甲替林、苯乙双胍、斯巴丁、恩卡尼、普萘洛尔、布呋洛尔、鸟氧嘧啶、perhexilene 和阿米替林（Mellstrom 等人，1981 年；Oates 等人，1982 年；Inaba等人，1980 年；Harmer 等人，1986 年）。伦纳德等人（1982）证明美托洛尔（一种 β-1 选择性肾上腺素受体拮抗剂）的代谢表现出异喹啉类型的遗传多态性。在服用相同剂量的患者中，他们发现美托洛尔的血浆浓度相差 17 倍。此外，不良羟化剂仅需要每日单剂美托洛尔即可达到治疗效果，而大量羟化剂每天需要 2 或 3 剂。伦纳德等人（1983）确定了至少 14 种由 CYP2D6 代谢的其他药物，包括抗心律失常药普罗帕酮，这是一种钠通道阻滞剂，与普萘洛尔有一些结构相似性。李等人（1990）提供的证据表明，普罗帕酮转化为其 5-羟基代谢物的基因决定的变化解释了药物 β 阻断作用的变化。缓慢的转化者（低代谢者）表现出更强的β-阻断作用。

冈萨雷斯等人（1988）表明，低代谢者的细胞色素 P450DB1 蛋白（CYP2D6）的量可以忽略不计。Nebert（1997）估计 CYP2D6 可能参与多达 20% 的所有常用处方药物的代谢。

超快速代谢剂

除异喹啉羟基化不足外，还存在相反的现象；某些人代谢异喹喹和其他几种常用药物的速度非常快，导致正常剂量下的血浆浓度低于治疗剂量。贝蒂尔森等人（ 1985 , 1993 ）报道了需要高于正常剂量的药物才能达到治疗浓度的病例。鲍曼等人（1998）报道了一名抑郁症患者，他需要比通常剂量高得多的常规抗抑郁药。川西等人（2002）描述了一名患有难治性精神分裂症的患者。

▼ 其他特点

哈默等人（1986）发现乙酰化剂（见 243400）和 sparteine 羟基化表型之间没有相关性。

巴博等人（1985）假设帕金森病（PD; 168600 ）是环境因素在正常衰老的背景下作用于遗传易感人群的结果，并指出许多潜在的神经毒性异生素被肝细胞色素 P450 解毒。在 40 名 PD 患者中，Barbeau 等人（1985）发现与对照组相比，大量患者的异喹啉 4-羟基化存在部分或全部缺陷；此外，代谢不良者发病较早。在一项对 229 名帕金森病患者和 720 名对照者的研究中，Smith 等人（1992）发现那些具有不良代谢表型的人患帕金森病的风险增加了 2.54 倍（95% 置信区间 1.51-4.28）。埃尔巴兹等人（2004）和邓等人（2004）提出的证据表明，只有在与农药接触相结合时，PM 才会增加发展为 PD 的风险。

法律等（1989），Caporaso 等人（1989 年、1990 年）和Roots 等人（1988）提出的数据表明，广泛代谢者患肺癌的风险增加。增强的 CYP2D6 介导的饮食和环境因子代谢可能会形成反应性中间体，这些中间体在各种组织中的癌症发生和/或促进中发挥作用（Nebert，1997）。

由于遗传了 2 个有缺陷的 CYP2D6 等位基因，3% 到 10% 的高加索人是低代谢者，而由于 CYP2D6 基因的扩增，1% 到 2% 的高加索人是超快代谢者。Saarikoski 等人在 292 名长期重度吸烟者、382 名吸烟史多变的人和 302 名从不吸烟者中（2000）发现重度吸烟者（7.9％）中超快速代谢物的流行是吸烟习惯不同的个体（3.7％）的两倍，是从不吸烟者（2.0％）的4倍。在每个吸烟者组中，代谢不良基因型的频率约为 2%。男性从不吸烟者（3.6%）的不良代谢基因型患病率高于可变吸烟者（2.7%）和重度吸烟者（2.2%）。此外，根据年龄、性别和癌症状况调整的趋势测试显示，随着代谢能力的增加，烟草使用量增加的显着趋势。萨里科斯基等人（2000）提出增加的 CYP2D6 活性可能有助于吸烟成瘾的可能性。

▼ 遗传

CYP2D6 对异硫喹和其他药物的羟基化缺陷作为常染色体隐性遗传遗传（23：Gonzalez 等人，1988 年）。

虽然在日本，sparteine 的低代谢者相对较少，但Chiba 等人（1988）报道了具有常染色体隐性遗传的表型。

▼ 诊断

诊断代谢者表型的常规方法是使用口服摄入异喹啉（约 5 毫克）和右美沙芬（约 30 毫克）进行测试。在大约 5 小时内收集尿液并进行分析，得出未改变药物及其氧化代谢物的代谢比（MR），即异喹啉与 4-羟基德布里异喹和右美沙芬与右啡烷的比值。代谢不良者的定义是异喹喹的 MR 大于 12.6，右美沙芬的 MR 大于 0.3（Sachse 等人，1997 年）。超快速代谢剂对异喹喹的 MR 通常小于 0.1（Johansson 等人，1993 年）。

▼ 测绘

通过对具有多态性sparteine氧化的个体进行连锁分析，Eichelbaum等人（1987）确定控制表型的基因位于染色体 22q 上，接近血型 P1（ 111400 ）。

▼ 分子遗传学

代谢不良者

Gough 等人在 20 名异硫喹代谢不良的个体中（1990）鉴定了 CYP2D6 基因（ 124030.0001 ）中的剪接位点突变，产生了没有功能活性的蛋白质。该等位基因被称为CYP2D6*4。

在 2 个无关的代谢不良个体中，Gough 等人（1990）和Gaedigk 等人（1991）确定了与整个 CYP2D6 基因（ 124030.0002 ）的缺失和肝脏中 P4502D6 蛋白完全缺失相关的纯合 11.5-kb 缺失。这种等位基因变体也称为 CTP2D6*5。

超快速代谢剂

Bertilsson 等人报道的超快速代谢患者（1993），鲍曼等人（1998 年）和Kawanishi 等人（2002）都有重复的 CYP2D6 基因。这种突变导致 CYP2D6 的过度活性，它代谢各种常用的精神安定药，如氟哌啶醇、利培酮、硫利达嗪和奋乃静。

在一个有 2 个同胞及其父亲的 MR 小于 0.02（超快代谢表型）的家庭中，Johansson 等人（1993）发现 12 个额外拷贝的 CYP2D6 基因以常染色体显性模式遗传。在另一个有 2 个同胞的 MR 小于 0.1 的家庭中，作者发现了 CYP2D6 基因的 2 个额外拷贝。所有受影响的个体都有一个变异的 CYP2D6 基因，称为 CYP2D6L（ 124030.0007 ）。

加什等人（2004）描述了一名患者在服用小剂量可待因治疗与双侧肺炎相关的咳嗽后出现危及生命的阿片类药物中毒。由于基因重复（ 124030.0008 ），CYP2D6 基因分型显示 3 个或更多功能等位基因，导致高水平的吗啡和 morphine-6 葡糖苷酸。其他药物降低 CYP3A4（ 124010 ）活性和导致葡萄糖苷酸积累的急性肾功能衰竭也是可待因毒性的因素。由于非功能性突变 CYP2D6 等位基因的纯合性，可待因在 7% 到 10% 的白人群体中在常规剂量下无效（Desmeules 等，1991）。在 CYP2D6 代谢超快的人群中，O-去甲基化代谢物的浓度可能是代谢不佳的人群的 45 倍（Yue 等人，1997 年）。

▼ 种群遗传学

埃文斯等人（1980）估计，在英国，不良羟基化表型的发生率约为 9%，但在不同种族之间差异很大，阿拉伯人约为 1%，香港华人约为 30%（ Kalow, 1982 ）。在欧洲和北美的白人人群中，异硫喹代谢不良的发生率在 5% 到 10% 之间（24：Gonzalez 等人，1988 年）。

周等人（1989）发现中国受试者对普萘洛尔的 β 受体阻滞作用的敏感性至少是白人受试者的 2 倍，这是通过降低心率和血压的平均血浆浓度来衡量的。中国组比白人组更快地代谢普萘洛尔，这导致口服剂量的清除率提高了 76%。此外，中国组血浆中普萘洛尔的游离分数高出 45%，这可能在一定程度上促进了药物作用的增加。