肾低镁血症 2 ; 含 FXYD 域的离子传输调节蛋白 2
基因家族 FXYD（发音为 fix-id）由小膜蛋白组成，其中包含以单个跨膜跨度为中心的 35 个不变和保守氨基酸的核心基序。
▼ 克隆与表达
金等人（1997）从人胎肝 cDNA 文库中克隆了编码钠钾 ATP 酶 γ 亚基多肽的 cDNA。推导的蛋白质氨基酸序列由 58 个氨基酸组成，计算分子量为 6,400 Da，与牛、大鼠和小鼠 γ 亚基的同源性约为 86%。Northern 印迹分析表明，该 cDNA 与在人肾脏、胰腺和胎儿肝脏中表达的 0.7 kb mRNA 杂交。见 ATP1A1（ 182310 ）。
通过 EST 数据库搜索和计算机分析，Sweadner 和 Rael（2000）确定了啮齿动物和人类中 7 个 FXYD 分子的基因和蛋白质序列。推断的 FXYD2 蛋白是 7 种蛋白中最小的，有 2 个变体。γ-b 异构体含有 66 个氨基酸，没有信号肽。Sweadner 和 Rael（2000）指出 FXYD2 的 EST 存在于肌肉、血液和转移组织，特别是肾脏，但不在神经系统组织中，这表明广泛但不普遍的表达。
斯威德纳等人（2000）从大鼠和人的肾脏中纯化了富含 Na、K-ATP 酶的膜。通过蛋白质印迹分析，他们证实大鼠和人类 FXYD2 蛋白均以双联体形式迁移，表观分子量分别为 7.9 和 6.9 kD。
▼ 基因结构
斯威德纳等人（2000）确定 FXYD2 基因包含 7 个外显子，跨度为 9.2 kb。他们鉴定了 2 个编码不同 N 末端的选择性剪接外显子以及 2 个具有转录因子 SP1、AP1 和 AP2 共有位点的候选启动子，与剪接变体的孤立转录一致。该基因具有高浓度的重复元件。
▼ 测绘
安娜比等人（1998）将糖原贮积病 Ib（ 232220 ） 基因定位到 11q23 上标记 D11S939 和 D11S4129 之间的 3-cM 区域。他们发现 IL10R（ 146933 ）、ATP1G1 和 ALL1（ 159555 ） 基因以从着丝粒到端粒的顺序存在于相同的区间内。
▼ 生化特征
晶体结构
莫思等人（2007）展示了猪肾钠-钾-ATP 酶（Na+,K（+）-ATP 酶） 在 3.5 埃分辨率下的 X 射线晶体结构，其中 2 个铷离子在封闭状态下结合（作为钾同源物）。 α亚基的跨膜部分。在 Na+、K（+）-ATP 酶中形成铷/钾封闭空腔的几个残基与肌内质网钙离子 ATP 酶中的那些结合钙的残基（SERCA1; 108730）。特定于 Na+、K（+）-ATPase 的 β 和 γ 亚基分别与跨膜螺旋 α-M7/α-M10 和 α-M9 相关联。γ亚基对应于V型ATP酶c亚基的片段。α亚基的羧基末端包含在跨膜螺旋之间的口袋内，似乎是一种控制钠亲和力的新型调节元件，可能受膜电位的影响。
▼ 分子遗传学
常染色体显性遗传的孤立性肾镁丢失（ 154020 ） 是由于肾脏中镁的丢失。它通常与尿钙排泄减少有关，可能是由于亨利袢中钙的重吸收增加所致。在将疾病对应到 11q23 之后，Meij 等人通过在一个患有低镁血症的大型荷兰亲属中采用候选基因方法（2000）在编码 Na+,K（+）-ATPase γ 亚基（ 601814.0001 ） 的基因中发现了一个推定的显性负突变。），导致蛋白质的路线有缺陷，无法找到通往质膜的途径。这是一种小的 I 型膜蛋白，位于肾单位上皮细胞的基底外侧膜上，并在远端回曲小管中表达，这是活跃的肾 Mg（2+） 重吸收的主要部位。据说这是第一次发现编码 Na+,K（+）-ATPase 亚基的基因突变与人类疾病有关。
在一个荷兰家庭和一个比利时家庭的受影响成员中，孤立出常染色体显性遗传的孤立性低镁血症，de Baaij 等人（2015）确定了 FXYD2 基因中 G41R 突变的杂合性。
▼ 等位基因变体（ 1 示例）：
.0001 低镁血症 2，肾
FXYD2, GLY41ARG
在来自一个大型荷兰亲属的受影响个体中，患有常染色体显性遗传的孤立性肾镁丢失（HOMG2; 154020 ），最初由Geven 等人描述（1987），Meij 等人（2000 年）在 FXYD2 基因中发现了一个杂合突变 121G-A，它与该疾病共分离。该突变导致推定的跨膜结构域内的保守甘氨酸41被精氨酸（G41R）取代。
在一个荷兰家庭和一个比利时家庭的受影响成员中，孤立出常染色体显性遗传的孤立性低镁血症，de Baaij 等人（2015）确定了 FXYD2 基因中 G41R 突变的杂合性，他们将其指定为由 c.115G-A 变化引起（c.115G-A，NM_001680.4）。来自两个家庭以及最初的荷兰亲属（ Geven et al., 1987 ） 的患者共享相同的单倍型，这表明所有 3 个家庭都通过共同的祖先相关联。
