肥厚性骨关节病，原发性，常染色体隐性遗传，1
常染色体隐性遗传原发性肥厚性骨关节病-1（PHOAR1） 是由染色体 4q34 上 HPGD 基因（ 601688 ） 的纯合突变引起的，因此该条目使用了数字符号（#）。
HPGD 基因的纯合突变也可能导致孤立的杵状指（ 119900 ） 以及颅骨关节病。
▼ 说明
常染色体隐性原发性肥厚性骨关节病-1（PHOAR1） 是一种罕见的家族性疾病，以杵状指、骨关节病和肢端骨溶解为特征，具有不同特征的硬皮病、囟门闭合延迟和先天性心脏病（Uppal 等人总结，2008 ; Radhakrishnan 等人，2020 年）。
继发性肥大性骨关节病或肺性肥大性骨关节病是一种不同的疾病，其特征是继发于获得性疾病的杵状指，最常见的是胸内肿瘤（Uppal 等，2008）。
Touraine 等人（1935）认为厚皮性骨膜炎是一种家族性疾病，具有 3 种临床表现或形式：以骨膜病和厚皮症为特征的完整形式；具有骨骼变化但没有硬皮症的不完整形式；以及伴有厚皮症和最小骨骼变化的“forme fruste”。
遗传异质性
PHOAR2（ 614441 ） 是由染色体 3q22 上的 SLCO2A1 基因（ 601460 ） 突变引起的。
还报道了具有常染色体显性遗传形式的原发性肥厚性骨关节病的家庭（PHOAD；167100）。
▼ 临床特征
Friedreich（1868）首次在 2 兄弟 Wilhelm 和 Carl Hagner 中描述了厚皮骨膜病，他们都在十几岁时发病。他们有 4 个未受影响的同胞。
Vogl 和 Goldfischer（1962）将厚皮性骨膜炎的临床特征描述为包括杵状指、四肢远端皮肤和骨膜增厚、面部和前额皮肤增厚和皮脂溢出以及多汗症。
赫达亚蒂等人（1980）报道了一名 45 岁的黑人女性，具有典型的厚皮性骨膜炎特征，包括手指杵状指、骨膜新骨形成以及与严重面部痤疮相关的皮肤肥大。此外，她表现出手和脚远端指骨的过度吸收，这在厚皮性骨膜病中以前没有报道过。赫达亚蒂等人（1980）假设外周血流量减少可能导致骨吸收。
Matucci-Cerinic 等人（1989）描述了一名患有 PDP 的 19 岁男性，他的症状始于 17 岁。他患有杵状指、皮肤厚皮症和全身多汗症。手心和脚底出现大量连续的汗水。X 光片显示长骨骨干骨膜增生，但骨溶解不明显。手指血流的研究是正常的，但有证据表明毛细血管形状不规则和新的毛细血管形成。受影响区域的皮肤活检显示弥漫性内皮增生、玻璃样变和硬化，伴有胶原纤维异常。父亲有轻微的杵状指，没有其他疾病症状或体征。
赛利等人（1993）描述了来自安纳托利亚中部一个村庄的 7 名同胞中的 3 名男性的 PDP。父母是第二代堂兄弟，暗示常染色体隐性遗传。3名受影响的男性年龄分别为14岁、12岁和10岁；溃疡从 3 或 4 岁开始出现。受影响的兄弟中年龄最大的进行了膝下截肢术。该疾病被认为与常染色体显性遗传形式的不同之处在于存在生长迟缓、早期溃疡和四肢远端肢端松解并伴有继发性挛缩。
Singh 和 Menon（1995）描述了一名 13 岁男孩，其关节和四肢远端进行性增大、杵状指、面部特征粗糙和多汗。他的内分泌状况正常。放射学研究表明双侧对称骨膜新骨形成伴有骨溶解。经过广泛调查以排除全身和内分泌原因，诊断为厚皮性骨膜炎。作者将此患者的疾病与肺骨关节病和肢端肥大症区分开来。
拉托斯-比伦斯卡等人（2007）报告了 2 个兄弟和一个姐妹患有厚皮性骨膜病。这两个男孩在出生时就被发现有多余的皮肤和大的开放囟门。他们用指趾杵状杵发展出扩大的手、脚、膝盖和脚踝。随着年龄的增长，他们都表现出马凡氏体征，肌肉发育不良，皮下组织稀少，上颚高弓，胸部漏斗形畸形。其他特征包括突出的面部褶皱、皮脂溢出、多汗症和龟背形指甲。放射学研究显示骨质疏松、骨干扩张、骨膜轻度增厚和骨溶解。妹妹的病情不太严重，但有相似的临床特征。
拉达克里希南等人（2020）报告了来自 3 个无关印度家庭的 4 名 PHOAR1 患者。患者 1 是一名 6.5 岁男孩，患有小头畸形、杵状指、关节肿胀、关节痛和皮厚。骨骼发现包括膝关节骨质溶解、蠕虫骨、骨膜病和膝外翻。他还有动脉导管未闭。患者 2 是一名 3 岁男孩，患有杵状指、关节肿胀和关节痛。他还患有骨质疏松症、蠕虫骨和骨膜病。患者 3 和 4 是 3 岁和 5 岁的兄弟。两人都有杵状指、关节痛、膝关节骨溶解、虫骨、骨膜病和膝外翻。一位兄弟也有严重的身材矮小和小头畸形。
颅骨关节病
库拉里诺等人（1961）和张伯伦等人（1965）报道了一个黑人家庭，其中 3 名姐妹患有一种似乎不同于厚皮性骨膜炎的骨关节病。临床特征包括杵状指、湿疹皮疹、手掌和脚底出汗增多、四肢肿胀、骨膜新骨形成以及颅骨缺损导致囟门宽。未报告皮肤增厚。
Reginato 等人（1982）报道了 3 名同胞患有原发性肥厚性骨关节病和广泛开放的颅缝和囟门。该综合征在出生后很明显，包括手指杵状指、骨膜下骨形成和疼痛的软组织肿胀骨骼。两个最老的同胞分别在 4 岁和 6 岁时几乎完全解决了颅骨缺损和骨骼形成问题。关节肿胀和杵状指持续存在，随着年龄的增长，远端指骨的轻度骨吸收变得明显。父母双方都没有受到影响。
辛哈等人（1997）报道了一个男孩和女孩，他们都属于一个大的近亲巴基斯坦亲属，患有这种疾病。这个男孩在 3 岁时出现了杵状指和极度多汗症。没有进行射线照相。女孩在 11 岁时出现膝盖肿胀疼痛和臀部疼痛。她有动脉导管未闭（PDA） 结扎和腭裂修复的病史。没有皮疹、杵状指或过度出汗。手的 X 光片显示指尖周围的软组织扩张，末端指骨远端不规则。几年后，她手部出汗过多。患者的八名家庭成员进行了指趾泡吧；没有进行射线照相。虽然辛哈等人（1997）指出这个家庭患有厚皮性骨膜炎，没有描述厚皮症， Dabir 等人（2007）得出结论，辛哈等人报道的家庭（1997）患有颅骨关节病，尽管Sinha 等人的报告中没有提到颅缝异常（1997 年）。
奥康奈尔等人（2004）报告了 2 名不相关的亚洲儿童患有与先天性心脏病相关的颅骨关节病。第一位患者患有法洛四联症并发心脏传导阻滞。在 10 周大时，注意到他的囟门很宽，蠕虫骨形成。与心脏病无关的杵状指在 13 个月大时很明显。19 个月大时的 X 光片显示骨龄延迟，沿长骨骨干骨膜形成新骨，手指远端指骨轻度骨溶解。他的姐姐有一台没有其他功能的 PDA。第二名患者是亚裔近亲，4 岁时出现膝盖和脚踝疼痛肿胀、杵状指和手掌过度出汗。她有 PDA 和卵圆孔未闭病史。奥康奈尔等人（2004）讨论了颅骨关节病和厚皮骨膜病分类的困难，注意到这两种情况之间的临床重叠，并提出它们可能是等位基因疾病。他们还提出，先天性心脏缺陷可能是扩展表型的核心特征。
达比尔等人（2007）强调颅骨关节病是肥厚性骨关节病的一种变体，具有颅骨骨化减少和没有硬皮症的附加特征。
▼ 遗传
Rimoin（1965）报道了一个家庭有 2 个双近亲受累的第二代表亲，表明其为常染色体隐性遗传。对连续几代的受影响人进行了观察。相当数量的父母明显正常的受影响同胞和近亲父母的几个例子也暗示了隐性遗传（Leva，1915；Simons，1918；Shen 和 Yamanouchi，1934）。
▼ 临床管理
李等人（2017 年）报告在 7 名 PHOAR1 患者和 33 名 PHOAR2 患者中接受了选择性环氧合酶 2 抑制剂依托考昔治疗（614441），并观察到在 6 个月的干预期间，大多数入组患者的尿 PGE2 水平显着降低。PHOAR1 患者的中位数减少了 60%，而 PHOAR2 患者的中位数减少了 85%。此外，评估的临床表型也有所改善，包括皮厚、杵状指和关节肿胀。然而，作者没有观察到依托考昔对骨膜形成有积极作用的明显证据。
▼ 测绘
通过对 2 个 PHO 家族的全基因组作图，Uppal 等人（2008）发现标记 D4S2979 和 D4S415 之间与染色体 4q33-q34 上的 9-Mb 区域有显着联系。
▼ 分子遗传学
乌帕尔等人（2008 年）在患有常染色体隐性遗传原发性肥厚性骨关节病的 2 个无关家族的受影响成员中发现了 HPGD 基因（601688.0002、601688.0003）中的2 种不同的纯合截断突变。Latos-Bielenska 等人报告了其中一个家庭（2007 年）。来自另外 2 个颅骨关节病家族的受影响个体（Sinha 等人，1997 年；Dabir 等人，2007 年），在 HPGD 基因中有错义突变（A140P；601688.0001）。所有受感染的纯合子个体的尿前列腺素 E2（PGE2） 水平显着增加，达到对照值的 7 倍以上。杂合子家庭成员有轻微的杵状指，这在老年人中最为明显，这表明 HPGD 突变的携带者状态导致循环前列腺素的适度、慢性升高和迟发性杵状指。13 名 HPGD 缺陷患者中有 4 名患有持续性动脉导管未闭（PDA），这可能是由于 PGE2 增加所致。然而，大多数人没有动脉导管未闭，这表明 HPGD 并不是人类导管闭合的绝对必要条件。
Yuksel-Konuk 等人在 3 个患有原发性肥大性骨关节病的土耳其近亲家庭的受影响成员中（2009）确定了 HPGD 基因中错义突变的纯合性。Uppal 等人先前在 2 个患有颅骨关节病的巴基斯坦家庭中检测到A140P 突变（ 601688.0001 ）（2008），在 2 个家庭中被鉴定，而第三个家庭中的 3 个受影响的姐妹是涉及起始密码子（M1L; 601688.0005 ） 的错义突变的纯合子。
Erken 等人在一个患有原发性肥厚性骨关节病的土耳其近亲家庭的姐妹和兄弟中（2015）确定了 HPGD 基因（ 601688.0006 ） 中 2 bp 缺失的纯合性，该基因与家族中的疾病分离，在 136 名土耳其对照中未发现。对 7 名杂合子家庭成员的检查未发现该疾病的迹象。
Radhakrishnan 等人对来自 3 个不相关的印度家庭的 4 名 PHOAR1 男孩进行了研究（2020）鉴定了 HPGD 基因中的纯合突变：先前鉴定的 A140P 突变和 2 个新突变（G12S，601688.0007；Q105X，601688.0008）。通过全外显子组测序鉴定并通过 Sanger 测序确认的突变与疾病分离为 2 个家族；在 1 个家庭中，没有父亲样本可供研究。
▼ 基因型/表型相关性
塞弗特等人（2012）观察到，在 SLCO2A1 基因纯合突变的患者中，PHO 的表现比 HPGD 突变的患者出现得晚，从青春期远端指骨杵状指开始，青春期后不久出现硬皮症。然而，与具有纯合或复合杂合 HPDG 突变的个体相比，具有纯合 SLCO2A1 突变的患者的关节炎、关节受累和硬皮病的程度似乎更明显。
Diggle 等人（2012）指出，某些临床特征似乎是 HPGD 或 SLCO2A1 突变患者的特征：HPGD 缺陷个体通常在儿童早期出现杵状指和其他症状，而 SLCO2A1 缺陷患者在青春期后或早期被诊断出成年；两组均出现厚皮症，但仅在 SLCO1A1 组中观察到严重的皮肤回转；尽管两组均可见骨膜骨沉积，但 HPGD 缺陷组的骨膜溶解更为突出；骨髓纤维化与 SLCO2A1 的双等位基因突变有关，但与 HPGD 无关。关于观察到的 PHO 男性过多，Diggle 等人（2012）注意到这归因于男性前列腺素水平较高，导致 HPGD 纯合突变的女性表现较温和，并表明由于 SLCO2A1 突变引起的 PHO 也可能是女性难以做出的诊断。
李等人（2017）分析了中国 PHO 患者的临床和实验室特征，其中 7 例为 PHOAR1，33 例为 PHOAR2（ 614441 ）。所有受影响的人都是男性。在 PHOAR2 中，发病高峰是在青春期，而在 PHOAR1 中发病是在出生时。PHOAR2 中的厚皮症比 PHOAR1 更频繁和更严重，并且 PHOAR2 中的尿 PGE2 和 PGEM 水平明显高于 PHOAR1。然而，在 PHOAR1 患者中的 E/M 比率约为在 PHOAR2 患者中观察到的值的 8 倍，这与未受影响的个体相似。此外，作者指出，超过 20% 的 PHOAR2 患者存在胃肠道出血，但在 PHOAR1 患者中未观察到。
▼ 历史
指趾俱乐部的第一份报告归因于公元前五世纪的希波克拉底，该发现有时被称为“希波克拉底手指”（Coggins 等人，2008 年；Uppal 等人，2008 年）。
