Alkuraya-Kucinskas 综合征; KIAA1109 基因

通过对从按大小分级的成人脑 cDNA 文库中获得的克隆进行测序，Kikuno 等人（1999）克隆了 KIAA1109。推导出的蛋白质含有 1,957 个氨基酸。RT-PCR ELISA 在检查的所有其他成人和胎儿组织中检测到卵巢中的高表达和中度表达。在特定的成人大脑区域内，杏仁核、小脑、丘脑底核、丘脑和脊髓中的表达最高。

▼ 测绘

范赫尔等人（2007）在与乳糜泻易感性相关的区域内确定了染色体 4q27 中的 KIAA1109 基因（见611598）。

▼ 基因功能

孔等人（2010）提供的证据表明 tweek，KIAA1109 的果蝇直系同源物（参见动物模型），通过控制 Nwk（FCHSD2）依赖性途径和磷脂酰肌醇 4,5-二磷酸来控制神经肌肉接头（NMJ）突触的生长。 PI（4,5）P2）-和 Wsp（WAS; 300392 ）依赖性途径。

▼ 分子遗传学

Alkuraya-Kucinskas 综合征

Alazami 等人对一名患有阿尔库拉亚-库辛斯卡斯综合征（ALKKUCS; 617822 ）的沙特近亲出生的女婴进行研究（2015）鉴定了 KIAA1109 基因（Y519X; 611565.0001 ）中的纯合无义突变。该患者是一个由 143 个多重近亲家庭组成的大型队列的一部分，这些家庭患有各种神经发育障碍，并接受了全外显子组测序。未进行变体的功能研究。

在来自 9 个无关家庭的 12 名 ALKKUCS 患者中，Gueneau 等人（2018）鉴定了 KIAA1109 基因中的纯合或复合杂合突变（参见，例如，611565.0002 - 611565.0006）。通过外显子组测序发现并通过 Sanger 测序确认的突变与可获得父母 DNA 的家庭中的疾病分离。未进行 KIAA1109 变体的功能研究和患者细胞的研究，但Gueneau 等人（2018）指出，唯一在婴儿期之后存活的个体具有双等位基因错义突变。斑马鱼基因的敲除导致头部缺陷和身体弯曲异常（参见动物模型）。

待确认的关联

Van Heel 等人在一项旨在确定乳糜泻易感因素的全基因组关联研究中（参见 CELIAC6；611598），涉及来自英国（UK）的 778 名患有乳糜泻的个体和 1,422 名对照者的 310,605 个 SNP（2007 年）在KIAA1109基因中的 rs13119723处发现 HLA 区域外最重要的连锁（p = 2.0 x 10（-7））。该关联在 2 个进一步收集中得到证实，508 名荷兰乳糜泻患者和 929 名对照以及 483 名爱尔兰乳糜泻患者和 560 名对照（荟萃分析 p = 4.8 x 10（-11））。对英国馆藏中约 480-kb 强连锁区域中的单倍型结构的分析显示细分为 2 个密切相关的 439-kb 和 40-kb 单倍型块。范赫尔等人（2007）在两个区块中发现了rs13119723的 G 等位基因在一个强烈相关的单倍型上，在 439-kb 区块中，受影响个体的单倍型频率分别为 10.1% 和 15.3%（p = 2.1 x 10（-6））和 16.3%在受影响的个体中，21.5% 在 40-kb 块中的对照中（p = 4.3 x 10（-5））。在荷兰和爱尔兰的收藏中也发现了类似的单倍型结构和关联。总体上最强的关联是在位于 IL21 基因的 25 kb 5-prim 的rs6822844（metaanalysis p = 1.3 x 10（-14））处实现的。由于广泛的连锁不平衡，无法确定 4q27 区域中与乳糜泻相关的因果变异。

▼ 动物模型

Verstreken 等人（2009）发现在果蝇中删除 KIAA1109 直系同源物“tweek”会导致幼虫死亡。存活到成年的罕见纯合苍蝇无法长时间行走或直立并出现癫痫发作。作者以电视连续剧“南方公园”中的卡通人物“Tweek”命名基因 tweek，因为成年突变苍蝇的行为让他们想起了这个角色。Tweek 突变导致 NMJ 突触小泡数量减少，但大小增加，在自发小泡融合事件期间神经递质释放增加。PI（4,5）P2 的基础含量在 tweek 突变 NMJs 中降低，在神经元活动期间改变了 PI（4,5）P2 分布并改变了突触小泡循环。

格诺等人（2018）注意到 Kiaa1109 缺失的小鼠表现出胚胎致死率，但一些完全丧失 Kiaa1109 的果蝇可以存活；幸存的动物出现严重的神经系统缺陷，例如癫痫发作和无法站立或行走（“tweek”表型）。格诺等人（2018）发现斑马鱼中 kiaa1109 基因的 morpholino 敲除导致脑积水或其他头部缺陷的频率增加，并且与对照组相比，身体曲率增加。然而，与小鼠不同，破坏 kiaa1109 基因的纯合性似乎不会导致致死性。

▼ 等位基因变体（ 6个精选示例）：

.0001 阿尔库拉亚-库金斯卡斯综合征
KIAA1109、TYR519TER
Alazami et al.在一名女婴（13DG1900）中，由近亲沙特阿拉伯父母所生，患有 Alkuraya-Kucinskas 综合征（ALKKUCS; 617822 ），在出生后 1 小时死亡（2015 年）在 KIAA1109 基因中鉴定出纯合 c.1557T-A 颠换（c.1557T-A，NM_015312.3），导致 tyr519-to-ter（Y519X）替换。该患者是一个由 143 个多重近亲家庭组成的大型队列的一部分，这些家庭患有各种神经发育障碍，并接受了全外显子组测序。未进行变体的功能研究。

.0002 阿尔库拉亚-库金斯卡综合征
KIAA1109, TYR1329CYS（ rs770791100 ）
Gueneau 等人在 2 个同胞中，出生于无关的立陶宛父母（家庭 LT），患有 Alkuraya-Kucinskas 综合征（ALKKUCS；617822）（2018）鉴定了 KIAA1109 基因中的复合杂合错义突变：c.3986A-G 转换（c.3986A-G，NM_015312.3），导致 tyr1329-to-cys（Y1329C）取代和 c.5599G -转换，导致 val1867-to-met（V1867M; 611565.0003）替代。两种突变都发生在高度保守的残基上。通过外显子组测序发现并通过 Sanger 测序确认的突变与家族中的疾病分离。Y1329C 变体在 dbSNP（内部版本 147）中发现，并且在 ExAC 数据库中的频率非常低，但在这两个数据库中均未发现 V1867M。未进行变体的功能研究和患者细胞的研究。在报告的图 2 和补充信息中，c.3986A-G 过渡被称为 c.3986A-C。

.0003 阿尔库拉亚-库金斯卡综合征
KIAA1109, VAL1867MET
讨论 KIAA1109 基因中的 c.5599G-A 转换（c.5599G-A，NM_015312.3），导致 val1867-to-met（V1867M）取代，在 2 个同胞的复合杂合状态下发现Gueneau 等人的 Alkuraya-Kucinskas 综合征（ALKKUCS; 617822 ）（2018），见611565.0002。

.0004 阿尔库拉亚-库金斯卡斯综合征
KIAA1109, 1-BP DEL, 3611A
在 2 名同胞和 2 名受影响的胎儿中，来自新加坡的无关父母（SG 家族）患有 Alkuraya-Kucinskas 综合征（ALKKUCS；617822），Gueneau 等人（2018 年）确定了 KIAA1109 基因中的复合杂合突变：1 bp 缺失（c.3611delA，NM_015312.3），预计会导致移码和提前终止（Asn1204ThrfsTer6），以及 c.2902C-T 转换，预计导致 arg968-to-cys（R968C; 611565.0005）在高度保守的残基处进行替换。外显子 24 中的 c.2902C-T 转换也被预测会改变剪接，因此可能导致功能丧失。通过外显子组测序发现并通过 Sanger 测序确认的突变与家族中的疾病分离。在 dbSNP（build 147）数据库中均未发现任何变体；在 ExAC 数据库中仅以非常低的频率发现 c.3611delA。未进行变体的功能研究和患者细胞的研究。

.0005 阿尔库拉亚-库金斯卡斯综合征
KIAA1109、ARG968CYS
讨论 KIAA1109 基因中的 c.2902C-T 转换（c.2902C-T，NM_015312.3），导致 arg968 到 cys（R968C）取代，在一个具有复合杂合状态的家族中发现Gueneau 等人的 Alkuraya-Kucinskas 综合征（ALKKUCS; 617822 ）（2018），见611565.0004。

.0006 阿尔库拉亚-库金斯卡斯综合征
KIAA1109, GLY3385ARG
在来自突尼斯的 2 个不相关的近亲家庭（家庭 TU1 和 TU2）的 3 名成员中，患有 Alkuraya-Kucinskas 综合征（ALKKUCS; 617822 ） Gueneau 等人（2018）鉴定了 KIAA1109 基因中的纯合 c.10153G-C 颠换（c.10153G-C，NM_015312.3），导致高度保守残基处的gly3385-to-arg（G3385R）取代。通过外显子组测序发现并通过 Sanger 测序确认的突变与 1 个家族（TU2）的疾病分离；来自 TU1 家族的亲本 DNA 不可用。在 dbSNP（build 147）或 ExAC 数据库中未发现该变体。没有进行变体的功能研究和患者细胞的研究，但这些患者的表型与截断变体患者的表型相似，这表明 G3385R 导致功能丧失或是强亚型等位基因。