胰凝乳蛋白酶样弹性蛋白酶 3A

CELA3A（ 618693 ） 和 CELA3B 是消化膳食蛋白质底物的胰腺丝氨酸蛋白酶。CELA3A 和 CELA3B 作为无活性前体由胰腺分泌，并通过自溶在十二指肠中被激活（ Szabo et al., 2016 ）。

▼ 克隆与表达

谷等人（1988）从人类胰腺 cDNA 文库中克隆了人类 CELA3A 和 CELA3B，他们分别称之为弹性蛋白酶 3A 和 -3B。两种蛋白质都含有 270 个氨基酸，包括一个 28 个氨基酸的 N 端信号肽，计算出的分子量为 29 kD。CELA3A 和 CELA3B 彼此具有 93% 的氨基酸同源性，并且与胰腺弹性蛋白酶 1（CELA1; 130120 ） 和弹性蛋白酶 2（参见 CELA2A, 609443 ） 具有 56% 至 61% 的同源性。人体组织的斑点印迹分析显示 CELA3A 和 CELA3B 仅在胰腺中高表达。

▼ 测绘

Gross（2019）基于 CELA3B 序列（GenBank BC005216 ） 与基因组序列（GRCh38） 的比对，将 CELA3B 基因对应到染色体 1p36.12。CELA3A 基因只是 CELA3B 基因的着丝粒。

▼ 基因功能

Szabo 等人使用人类重组蛋白（2016）表明 pro-CELA3A 和 pro-CELA3B 被自溶激活。pro-CELA3A 或 pro-CELA3B 中 ser217 向 ala（S217A） 的突变阻止了自溶。使用 S217A 突变体，作者证明 pro-CELA3B 与原羧肽酶 A1（CPA1; 114850 ） 和 A2（CPA2; 600688 ） 强烈结合），而与这些原羧肽酶结合的 pro-CELA3A 是最小的。与 pro-CELA3B 相比，pro-CELA3A 的原羧肽酶结合减少是由于 pro-CELA3A 中 ala241 变为 gly 所致。功能表征表明，原弹性蛋白酶和原羧肽酶之间的复合物形成降低了 pro-CPA1 和 pro-CPA2 的活化率，并通过增加其抑制性活化肽的亲和力来稳定它们。

波罗斯等人（2017）指出，人类胰腺表达 CELA3A 和 CELA3B，这是由基因复制引起的，但不表达 CELA1。他们发现人 CELA3A 和 CELA3B 和猪 Cela1 的底物特异性相似，因为它们都偏好 P1 位置的脂肪族侧链（即直接 N 端与待切割肽键的残基）。CELA3A 和 CELA3B 的扩展亚位点特异性彼此相当，但与 Cela1 存在差异。作者得出结论，CELA3 基因复制通过增加 CELA3 剂量而不是引入底物多样性来补偿胰腺中 CELA1 的损失。

▼ 分子遗传学

摩尔等人（2019）研究了最初由戴维森等人报道的遗传性胰腺炎（ 167800 ）大型 5 代谱系的一个子集（1968 年）。Moore 等人使用全外显子组测序（2019）在先证者及其受影响的女儿的 CELA3B 基因中发现了一个错义变异（ 618694.0001 ）。该家族还在 FOXN1 基因（ 600838 ） 中分离出一个变体，但由于该基因不在胰腺中表达，Moore 等人（2019）假设该基因的变异不是致病的。

▼ 等位基因变体（ 1 示例）：

.0001 意义未知的变体
CELA3B、ARG90CYS
该变异被归类为未知显着变异，因为它对家族性胰腺炎的贡献（见167800）尚未得到证实。

在Davidson 等人报道的大型 5 代谱系中的一名患有家族性胰腺炎和糖尿病的患者（IV-9） 中（1968），摩尔等人（2019）在 CELA3B 基因（c.268C-T） 的核苷酸 268 处检测到 C 到 T 转换的杂合性，导致密码子 90（R90C） 处的精氨酸到半胱氨酸取代。该突变是通过全外显子组测序发现的。在患者 IV-9 的受影响女儿中也检测到了这种变异，但在她未受影响的儿子、她的 2 个未受影响的同胞或 4 个未受影响的表亲中未检测到。只检查了谱系的一小部分。作者报告说，该变异在 gnomAD 中以 0.0008 的等位基因频率被发现。该家庭还隔离了一只 FOXN1（ 600838） 变体，但由于该基因不在胰腺中表达，Moore 等人（2019）假设 FOXN1 的变异不是致病因素。转染分析表明，尽管 mRNA 转录水平相同，但 R90C 替代导致细胞内和分泌的 CELA3B 水平升高。进一步的功能研究表明，R90C 突变增加了 CELA3B 的翻译速率，从而增加了可被胰蛋白酶（ 276000 ）蛋白水解激活的活性酶的总量，从而增加了胰腺损伤引起胰腺炎的风险。同源变体（R89C）的敲入小鼠不会自发发展为胰腺炎，但雨蛙肽诱导的胰腺炎比野生型小鼠更严重。