伴有共济失调的铁粒幼细胞贫血; ATP 结合框，亚家族 B，成员 7

ABCB7 属于大型、高度保守的 ATP 结合框（ABC）转运蛋白家族。有关 ABC 转运蛋白的背景信息，请参阅300135。

▼ 克隆与表达

萨瓦里等人（1997）从巨噬细胞 cDNA 文库中分离出 2,684-bp 的新型 ABC 转运蛋白 Abc7 小鼠 cDNA。从 196 处的第一个 ATG 开始，预计 Abc7 cDNA 将编码一个 629 个氨基酸的蛋白质，该蛋白质具有 6 个跨膜片段，随后是一个典型的 ATP 结合框，具有半转运蛋白的典型特征。对人类 EST 数据库的搜索从胎肝脾 cDNA 文库中发现了一个 1,109 bp 的克隆，该文库显示出与小鼠 Abc7 的 92% 核苷酸序列同一性。该克隆编码的假定蛋白质产物与小鼠 Abc7 的 C 端 340 个氨基酸有 94% 的相同性。这些高序列同一性导致Savary 等人（1997）得出结论，EST 克隆是 Abc7 的人类直系同源物。Northern 印迹分析在人类心脏、骨骼肌、胰腺、肺、肝、胎盘和几种细胞系中检测到大约 3-kb 的 ABC7 转录物，但在大脑中没有。对小鼠胚胎进行的 Northern 印迹分析表明，从胚胎第 6.5 天开始，Abc7 在所检查的所有发育阶段均表达。对序列数据库的搜索显示 ABC7 与 2 个酵母 ABC 转运蛋白具有最高的同源性。由于其中之一，S. Pombe Htm1，是酵母重金属耐受性所必需的，Savary 等人（1997）推测 ABC7 可能与金属稳态有关。此外，Savary 等人（1997）指出，由于改变的疾病

岛田等人（1998 年）鉴定了一种人类 EST，与小鼠 Abc7 基因和酵母 ATM1 基因具有高度序列相似性，该基因编码位于线粒体内膜的 ABC 半转运蛋白。为了获得完整的人类 ABC7 cDNA 序列，他们从人类胎儿大脑 cDNA 文库中分离出额外的 cDNA。预测的 752 个氨基酸的 ABC7 蛋白包含 4 个跨膜结构域和一个 N 端线粒体靶向序列。人 ABC7 分别与小鼠 Abc7 和酵母 ATM1 具有 92% 和 49% 的氨基酸序列同一性。人体组织的 Northern 印迹分析检测到在骨骼肌和心脏中强烈表达的单个 2.6-kb ABC7 转录物。岛田等人（1998）表明 ABC7 是一种半转运蛋白，参与血红素从线粒体到细胞质的转运。

▼ 基因结构

贝克里等人（2000）确定 ABCB7 基因包含 16 个外显子。

▼ 测绘

通过原位杂交，Savary 等人（1997）将人和小鼠 ABC7 基因分别对应到染色体 Xq12-q13 和 XC-XD，显示同线性同源性的区域。

通过荧光原位杂交，Shimada 等人（1998）改进了人类 ABC7 基因对染色体 Xq13.1-q13.3 的定位。

▼ 分子遗传学

X 连锁铁粒幼细胞性贫血伴共济失调（ASAT; 301310 ）是一种隐性障碍，其特征是婴儿至儿童早期出现非进行性小脑性共济失调和轻度贫血伴低色素和小红细胞增多症。ABC7 基因对应到含有 ASAT 基因的区域（Xq13），其中的突变会导致 X 连锁铁粒幼细胞性贫血和共济失调的表型。ABC7 是酵母 ATM1 基因的直系同源物，其产物定位于线粒体内膜并参与铁稳态。Allikmets 等人（1999）克隆了全长 ABC7 cDNA 并筛选了整个编码区的突变，其中 5 名男性成员表现出 ASAT。错义突变（300135.0001）在这些患者的 ABC7 基因的预测跨膜片段中被鉴定出来，并被发现与家族中的疾病分离。在一般人群对照的至少 600 条染色体中未检测到突变。将相应的突变引入酿酒酵母的 ATM1 基因导致酵母 ATM1 蛋白的部分功能丧失。此外，人类野生型 ABC7 蛋白能够补充酵母中的 ATM1 缺失。数据表明ABC7是ASAT的致病基因，ASAT是一种由核基因组突变引起的线粒体疾病。

贝克里等人（2000）发现 ABC7 基因（ 300135.0002 ）中的第二个错义突变是导致小脑性共济失调的铁粒幼细胞性贫血的原因。

▼ 动物模型

庞达尔等人（2006）发现小鼠胚胎干细胞和表达有条件缺失的 Abcb7 等位基因的雄性小鼠胚胎是不可行的。母系遗传的 Abcb7 缺失对雌性胚胎是致命的。通过培育一系列条件缺失的转基因品系，Pondarre 等人（2006）证明致死率是由于胚胎外内脏内胚层的缺陷造成的，与所有其他胚胎外组织一样，内胚层优先将女性 X 染色体保持为活性等位基因。X 灭活测定和组织特异性缺失表明 Abcb7 在除肝细胞和内皮细胞外的所有组织中都是必需的。在肝脏中，Abcb7 的缺失导致轻度线粒体损伤、胞质 Fe-S 簇组装受损，并改变 Irp1 对铁的感知（ACO1；100880），这导致肝细胞铁代谢失调和肝总铁增加。

▼ 等位基因变体（ 3 精选示例）：

.0001 贫血、铁粒幼细胞和脊髓小脑性共济失调
ABCB7, ILE400MET
在Pagon 等人报道的患有铁粒幼细胞性贫血和共济失调（ASAT; 301310 ）的家庭中（1985），Allikmets 等人（1999）在 ABC7 基因中发现了一个错义突变，ile400 to met。

.0002 贫血、铁粒幼细胞和脊髓小脑性共济失调
ABCB7、GLU433LYS
贝克里等人（2000）描述了一个家族，其中患有铁粒幼细胞性贫血伴共济失调的男性（ASAT; 301310 ）在 ABC7 基因的外显子 10 中发生错义突变：全长 cDNA 的 1305 核苷酸处的 G 到 A 转换，导致在 ABC7 假定的第六跨膜结构域的残基 433 C 末端由赖氨酸取代谷氨酸引起的电荷反转。哥哥在 4 岁时被诊断为先天性共济失调。在 18 岁时的大脑计算机断层扫描显示明显的选择性小脑发育不全后，共济失调是非进行性的。母亲的血涂片呈二态性，符合 X 连锁缺陷。贫血对吡哆醇治疗无效。

.0003 贫血、铁粒幼细胞和脊髓小脑性共济失调
ABCB7, VAL411LEU
马奎尔等人（2001）研究了 2 位患有铁粒幼细胞性贫血伴共济失调的兄弟（ASAT; 301310）。尽管铁储存正常，但他们的红细胞色素减少，红细胞原卟啉增加。母亲没有受到共济失调的影响，铁储备正常，但显示出一些红细胞低色素和重度嗜碱性点彩，铁染色呈阳性。骨髓活检证实其中一名兄弟存在环状铁粒幼细胞。ABCB7 基因的直接测序表明，在 cDNA 序列的第 1299 位处，兄弟中的半合子和母亲中的 G-to-C 颠换的杂合子是杂合的。这预测了 val411 到 leu（V411L）取代在蛋白质的 6 个假定跨膜区域的最后一个开始处。一位受共济失调影响的叔叔也携带了这种突变。