Bartter 综合征，4a 型; BARTIN CLCNK 型附件子单元 β

BSND 基因编码 barttin，它是氯离子通道 CLCNKA（ 602024 ）和 CLCNKB（ 602023 ）的必需 β 亚基。由氯离子通道和 barttin 形成的异聚体对于肾盐重吸收和内耳中的钾循环至关重要（Estevez 等人，2001 年）。

▼ 克隆与表达

伯肯哈格等人（2001）使用定位克隆方法来鉴定 BSND 基因。人类 BSND cDNA 由 1,596 个碱基对组成，编码一种称为 barttin 的蛋白质，该蛋白质包含 2 个假定的跨膜 α 螺旋。人和小鼠barttin之间有70%的氨基酸序列同一性。几种人体组织的 Northern 印迹分析产生了一个 1.6-kb 的转录本，主要在人体肾脏中表达。小鼠成年肾脏的原位杂交分析显示 Bsnd 具有与小鼠 Nkcc2（ 600839 ）相似的表达模式，人类对应的突变导致 Bartter 综合征（ 601678 ））。barttin 的表达在肾脏外髓的内外条纹中很明显，很可能代表 Henle 环的细肢以及一些穿过外条纹的集合管。在交配后 18.5 天的胎鼠耳蜗中，Bsnd 表达强烈且仅在血管纹的边缘细胞中表达。除了耳蜗信号外，Bsnd 还在位于前庭器官壶腹底部的暗细胞中表达。

▼ 基因结构

伯肯哈格等人（2001）确定 BSND 基因包含 4 个外显子。

▼ 测绘

通过定位克隆，Birkenhager 等人（2001 年）在婴儿 Bartter 综合征伴感音神经性耳聋的关键区域内鉴定了 1p31 染色体上的 BSND 基因。

▼ 基因功能

埃斯特维兹等人（2001）证明，barttin 是 CLCNKA（ 602024 ）和 CLCNKB（ 602023 ）氯离子通道的必需 β 亚基，它与肾小管基底外侧膜和内耳分泌钾的上皮细胞共定位。CLCNKB 或 barttin 中的致病突变会损害通过异聚通道的电流。可以通过在 barttin 上突变脯氨酸-酪氨酸（PY）基序来进一步刺激电流。埃斯特维兹等人（2001）得出结论，他们的工作描述了第一个已知的 CLC 氯离子通道的 β 亚基，并揭示了由氯离子通道和 barttin 形成的异聚体对于肾盐重吸收和内耳中的钾循环至关重要。

Scholl 等人使用异源表达、膜片钳、共聚焦成像和流式细胞术（2006）证明人 barttin 增强了表面膜插入并改变了犬肾细胞中 CLC-K 通道的渗透和门控。突变分析表明，barttin的跨膜核心是促进CLC-K通道退出内质网的必要且充分的，第二个跨膜螺旋后的一个短胞质片段改变了单一的电导，整个胞质C末端影响了开放概率。 CLC-K 频道。

▼ 分子遗传学

Birkenhager 等人在 10 个患有感觉神经性耳聋的新生儿 Bartter 综合征（BARTS4A; 602522 ）的家庭中（2001）在 BSND 基因中发现了 7 种不同的突变。在具有父母血缘关系的9个家庭中，受累个体的突变存在于纯合状态，而其父母则存在杂合状态。三个错义突变影响了氨基酸 8 和 10，它们在人和小鼠之间是保守的，位于第一个假定的跨膜片段的边界。五个家族携带相同的突变，导致起始密码子（606412.0001）丢失。一个家族携带剪接位点突变（606412.0003）。

Miyamura 等人对一名由近亲出生并患有先天性感觉神经性耳聋和轻度 Bartter 综合征的日本男性进行了研究，该男性直到 28 岁才被确诊（2003）确定了 BSND 基因中错义突变的纯合性（G47R; 606412.0008 ）。未受影响的父母是突变的杂合子。

Riazuddin 等人在 3 个近亲巴基斯坦家庭的受影响成员中分离出常染色体隐性遗传感音神经性耳聋，之前指定为 DFNB73，但发现与轻度肾功能不全有关（见602522）（2009）确定了 BSND 基因中的错义突变的纯合性，ile12 到 thr（I12T; 606412.0009 ）。在第四个近亲巴基斯坦 DFNB73 家族中，25 个受影响个体中有 22 个是 I12T 纯合子，而 3 个是 I12T 复合杂合子和另一个错义突变，glu4 到 ter（E4X; 606412.0010 ）。

▼ 等位基因变体（ 10 个精选示例）：

.0001 BARTTER 综合征，4A 型，伴有感觉神经性耳聋
BSND，MET1LEU
Birkenhager 等人在来自 5 个近亲土耳其家庭的患有感觉神经性耳聋的 Bartter 综合征（BARTS4A; 602522 ）的受影响儿童中（2001）发现 BSND 基因（A1T）的核苷酸 1 处的 A 到 T 颠换的纯合性，导致甲硫氨酸到亮氨酸的取代（M1L）和起始密码子的丢失。

.0002 BARTTER 综合征，4A 型，伴有感觉神经性耳聋
BSND，ARG8TRP
Birkenhager 等人在患有 Bartter 综合征伴感觉神经性耳聋（BARTS4A; 602522 ）的近亲北非家庭中（2001）发现 BSND 基因的核苷酸 22（C22T）处 C 到 T 转换的纯合性，导致密码子 8（R8W）处的精氨酸到色氨酸取代。

.0003 BARTTER 综合征，4A 型，伴有感觉神经性耳聋
BSND、IVS1、41-BP DEL
Birkenhager 等人在来自北非近亲家庭的受影响儿童中患有 Bartter 综合征伴感觉神经性耳聋（BARTS4A; 602522 ）（2001）发现 BSND 基因的 41 个核苷酸缺失，从核苷酸 157 到内含子 1 的 +20 位置，导致内含子 1 的剪接位点丢失。受影响的个体是该缺失的纯合子。

.0004 BARTTER 综合征，4A 型，伴有感觉神经性耳聋
BSND、EX3-EX4 删除
Birkenhager 等人在一个患有 Bartter 综合征伴感觉神经性耳聋（BARTS4A; 602522 ）的近亲黎巴嫩家庭中（2001）鉴定了 BSND 基因外显子 3 和 4 缺失的纯合性。

.0005 BARTTER 综合征，4A 型，伴有感觉神经性耳聋
BSND，MET1ILE
在来自英国的一个患有感觉神经性耳聋的 Bartter 综合征（BARTS4A; 602522 ）的家庭中， Birkenhager 等人（2001）确定了 BSND 基因中 2 个突变的复合杂合性。一个突变是核苷酸 3（G3A）处的 G 到 A 转换，导致密码子 1（M1I）处的甲硫氨酸到异亮氨酸取代。这种突变导致起始密码子的丢失。另一个等位基因携带错义突变，gly10-to-ser（ 606412.0006 ）。

.0006 BARTTER 综合征，4A 型，伴有感觉神经性耳聋
BSND, GLY10SER
在一个患有 Bartter 综合征和感觉神经性耳聋（BARTS4A; 602522 ）的英国家庭中， Birkenhager 等人（2001）确定了 BSND 基因（G28A）的第 28 个核苷酸处的 G-to-A 转换，导致密码子 10（G10S）处的甘氨酸-丝氨酸取代。该家族中受影响的个体是该突变和 M1I（ 606412.0005 ）的复合杂合子。Brennan 等人最初描述的以色列贝都因家族的受影响成员（1998）是该突变的纯合子。

.0007 BARTTER 综合征，4A 型，伴有感觉神经性耳聋
BSND，ARG8LEU
Birkenhager 等人在一个患有 Bartter 综合征伴感觉神经性耳聋的近亲法国家庭（ 601522 ）（2001 年）在 BSND 基因（G23T）的第 23 个核苷酸处鉴定出纯合 G 到 T 颠换，导致密码子 8 处的精氨酸到亮氨酸取代（R8L）。

.0008 BARTTER 综合征，4A 型，伴有感觉神经性耳聋
BSND，GLY47ARG
Miyamura 等人对一名由近亲出生并患有先天性感觉神经性耳聋和轻度 Bartter 综合征的日本男性进行了研究，该男性直到 28 岁才被确诊（BARTS4A；602522）（2003）确定了 BSND 基因外显子 1 中 139G-A 转换的纯合性，导致 gly47-to-arg（G47R）取代。Estevez 等人先前报道了这种突变（2001 年）。未受影响的父母是突变的杂合子。

.0009 伴有轻度肾功能障碍的感觉神经性耳聋
BSND, ILE12THR
Riazuddin 等人在 3 个近亲巴基斯坦家庭的受影响成员中分离出常染色体隐性遗传感音神经性耳聋，之前指定为 DFNB73，但发现与轻度肾功能不全有关（见602522）（2009）鉴定了 BSND 基因外显子 1 中 35T-C 转换的纯合性，导致高度保守残基处的 ile12 到 thr（I12T）取代。在第四个近亲巴基斯坦 DFNB73 家族中，25 个受影响个体中有 22 个是 I12T 纯合子，而 3 个是 I12T 复合杂合子和外显子 1 中的 10G-T 颠换，导致 glu4-to-ter（E4X; 606412.0010）替代。在 384 条巴基斯坦对照染色体中均未发现任何突变。纯合子和复合杂合子的听力损失没有差异；然而，I12T 纯合子的肾功能不全仅涉及肾素水平升高和低钙尿，而 3 个复合杂合子显示肾钙质沉着、肾素水平升高和电解质水平与临界但临床上不显着的代谢性碱中毒一致。功能分析表明，I12T 代表一个不影响氯离子通道功能的亚型等位基因，仅干扰 barttin 在细胞内转移中的伴侣功能。

.0010 伴有轻度肾功能障碍的感觉神经性耳聋
BSND、GLU4TER
讨论 BSND 基因中的 glu4-to-ter（E4X）突变，该突变在分离常染色体隐性遗传感音神经性耳聋的受影响家庭成员中以复合杂合状态发现，以前称为 DFNB73，但发现与轻度肾功能不全有关（见602522 ）由Riazuddin 等人撰写（2009），见606412.0009。