致命的巨型幼虫（果蝇）同源物

斯特兰德等人（1995）指出，在果蝇中，超过 50 个肿瘤抑制基因已被鉴定为在发育过程中引起组织过度生长的突变（见600723）。这些基因的隐性突变会中断原始细胞的分化并导致细胞过度增殖。这些恶性肿瘤发生在幼虫大脑的假定成体视中心、成像盘或造血器官中。突变动物的发育被阻止，它们以幼虫或假蛹的形式死亡。果蝇的肿瘤抑制基因“致命（2） 巨型幼虫”（D-lgl） 的失活导致幼虫脑中假定的成虫视中心的恶性转化和成虫盘的肿瘤。这些恶性肿瘤是由 D-LGL 蛋白参与的细胞骨架网络的解体引起的。斯特兰德等人（1995）描述了编码人类D-LGL基因同源物的cDNA的分离，他们将其命名为HUGL。在 Northern 印迹中，cDNA 识别出 4.5-kb RNA 转录物。HUGL 基因（也象征 LLGL）在大脑、肾脏和肌肉中表达，但在心脏和胎盘中几乎看不到。HUGL cDNA 具有长的开放解读码组，具有编码 1,057 个氨基酸的蛋白质的潜力，预计分子量为 115 kD。为了进一步证实和鉴定 HUGL 蛋白，Strand 等人（1995）制备了针对对应于预测的HUGL基因翻译产物的N和C末端的合成肽的多克隆兔抗体。亲和纯化的抗 HUGL 抗体可识别表观分子量约为 115 kD 的单一蛋白质。与果蝇蛋白类似，HUGL 是细胞骨架网络的一部分，并且与非肌肉肌球蛋白 II 重链（A 型，160775；B 型，160776）和一种在丝氨酸残基处特异性磷酸化 HUGL 的激酶相关。

小山等人（1996）从人脑 cDNA 文库中分离出与鼠 Llglh 基因的人类同源物的 cDNA 克隆，该基因最初是作为果蝇肿瘤抑制基因“致死（2） 巨型幼虫”（l（2）gl） 的同源物分离的。全长 cDNA 编码 1,033 个氨基酸，与果蝇 l（2）gl 氨基酸序列有 40% 的同一性，与鼠类同源物有 86% 的同一性。mRNA 的 Northern 分析显示该基因在广泛的组织中以 4.4-kb 转录本的形式表达。然而，更丰富的表达发生在大脑和睾丸中。

▼ 基因功能

大城等人（2000）在果蝇中证明，致命的巨型幼虫（Lgl）对于有丝分裂成神经细胞中所有基础决定簇的不对称皮质定位至关重要，因此对于神经命运决定是必不可少的。Lgl 本身是均匀皮质的，它与几种类型的肌球蛋白相互作用以定位决定因素。另一种肿瘤抑制蛋白，大致死椎间盘（Dlg）（DLG1; 601014 ） 通过调节 Lgl 的定位参与了这一过程。顶端成分的定位在 Lgl 或 Dlg 突变体中不受影响。因此，Lgl 和 Dlg 在一个共同的过程中起作用，差异介导有丝分裂成神经细胞中的皮质蛋白靶向，并在子细胞之间产生内在差异。

彭等人（2000）表明肿瘤抑制基因 Lgl 和 Dlg 在胚胎和幼虫果蝇成神经细胞中调节基础蛋白靶向，但不调节顶端复合物的形成或纺锤体方向。Dlg 蛋白在顶端富集，是维持 Lgl 蛋白皮质定位所必需的。基础蛋白靶向需要微丝和肌球蛋白功能，但通过降低肌球蛋白 II 水平强烈抑制 Lgl 表型。彭等人（2000）得出结论，Dlg 和 Lgl 促进和肌球蛋白 II 抑制神经母细胞中肌动球蛋白依赖性基础蛋白靶向。

扎内斯库等人（2005）发现小鼠 Lgl 与 Fmr1（ 309550 ） 一起在细胞质中以低水平表达。荧光标记的 Fmr1 的过表达指导内源性 Lgl 组装成核周和细胞质颗粒。在小鼠儿茶酚胺能细胞系中，Fmr1 过表达导致内源性 Lgl 重组为核周区域和发育中的神经突内含有 Fmr1 的颗粒。

美元等（2005）证明了 Lgl 的脊椎动物同源物与 Wnt 信号传导的重要介质散乱（ 601365 ） 相关，并且散乱调节 Lgl 在爪蟾外胚层和果蝇滤泡上皮中的定位。美元等（2005）表明，非洲爪蟾外胚层细胞的正常顶端-基底极性需要 Lgl 和蓬乱。此外，Dollar 等人（2005）表明 Wnt 受体卷曲 8（ 606146 ），而不是卷曲 7（ 603410 ），导致 Lgl 从皮层解离，并伴随其在体内的活性丧失。美元等（2005）得出的结论是，他们的研究结果表明了通过卷曲和蓬乱来调节细胞极性的分子基础。

▼ 测绘

通过对啮齿动物/人类体细胞杂交体 DNA 的 Southern 印迹分析和荧光原位杂交，Strand 等人（1995）确定 HUGL 基因座在 p53 基因（ 191170 ） 着丝粒的染色体 17p12-p11.2 上跨越至少 25 kb 。

通过荧光原位杂交，Koyama 等人（1996）将人类基因定位到 17p11.2。他们报告说，在患有 17p11.2 染色体微缺失的 Smith-Magenis 综合征（ 182290 ） 患者中，杂交仅发生在一条 17 号染色体上，即正常染色体上。

坎贝尔等人（1997）报道了 LLGL1 基因与 FLII（ 600362 ） 相邻，并且 2 个转录本的 3' 末端重叠。重叠区域包含两个基因的 poly（A） 信号，并且在人和小鼠之间高度保守。

▼ 动物模型

克莱佐维奇等人（2004）发现小鼠中 Lgl1 的缺失导致神经上皮玫瑰花结状结构的形成，类似于人类原始神经外胚层肿瘤中的神经母细胞玫瑰花结。新生 Lgl1 -/- 幼崽出现严重脑积水并在新生儿期死亡。很大一部分Lgl1-/-神经祖细胞未能退出细胞周期分化，而是继续增殖并因凋亡而死亡。分裂的 Lgl1 -/- 细胞无法不对称地定位 Notch 抑制剂 Numb（ 603728 ），由此导致的不对称细胞分裂失败可能是过度增殖和缺乏分化的原因。

李等人（2006）测试了已知调节胚胎成神经细胞不对称细胞分裂的细胞极性基因是否也调节成神经细胞的自我更新。果蝇幼虫大脑中的克隆分析表明，pins（见609245）突变成神经细胞不能快速自我更新，而 lgl 突变成神经细胞会产生多个成神经细胞。值得注意的是，lgl pin 双突变成神经细胞均对称分裂以自我更新，以牺牲神经元为代价使大脑充满成神经细胞。lgl pin 成神经细胞显示非典型蛋白激酶C（aPKC；参见176960）的异位皮质定位，并且aPKC表达的减少减少成神经细胞数量，表明aPKC促进成神经细胞自我更新。为了支持这一假设，Lee 等人（2006）发现膜靶向 aPKC 的神经母细胞特异性过表达，但不是激酶死亡版本，诱导异位神经母细胞自我更新。李等人（2006）得出结论，皮质 aPKC 激酶活性是神经母细胞自我更新的有效诱导剂。