肾小球硬化; 配对框同源基因 2

斯台普顿等人（1993）通过使用 PAX2 配对框的 PCR 探针筛选分离出 PAX2 粘粒克隆。他们对含有前 3 个外显子的 DNA 片段进行亚克隆和测序。由前3个外显子编码的氨基酸序列在人和小鼠之间是相同的，表明高度的进化保守性。

▼ 基因结构

三亚努辛等人（1996）获得了人类 PAX2 基因的完整基因组结构。他们描述了 5 个包含人类 PAX2 基因序列的基因组 λ 克隆，其中 4 个之前已被他们报道过（Sanyanusin 等人，1995 年）。第五个克隆，包括外显子 7 和 8，由Sanyanusin 等人获得（1996 年）从大小为 6 至 8 kb 的大小分级 EcoRI 片段的亚基因组 lambda cDNA 文库中提取。这些克隆的测序和限制性图谱显示人类 PAX2 基因由 12 个外显子组成，大约 70 kb。他们还发现了对应于外显子 10 的 2 个可变剪接外显子（Ward 等人，1994）和一个 69 bp 插入序列，他们指定为外显子 6。69 bp 插入序列与Dressler 等人在鼠 Pax2 基因中报道的 69 bp 插入序列同源（1990 年）。三亚努辛等人（1996）鉴定了 PAX2 中的（CA）n 二核苷酸重复多态性，他们将其定位在外显子 9 的上游。

▼ 测绘

皮尔兹等人（1993）使用 Pax2 的小鼠 cDNA 探针来绘制体细胞杂交体中该基因的人类同源物。PAX2 显示出与人类 10 号染色体完全一致。对由具有相互易位的人类细胞系制成的杂种进行的进一步分析表明，PAX2 对应到 10q11.2-qter。同源基因对应到小鼠 19 号染色体。通过分析体细胞杂交体和荧光原位杂交（FISH），Stapleton 等人（1993）将 PAX2 分配给 10q25。

奈良原等人（1997）描述了一个 5 岁男孩，他患有新发 t（10;13）易位和视神经缺损肾综合征（ 120330 ）。通过 FISH，使用包含 PAX2 基因的 YAC 克隆和毗邻 FRA10B（10q25.2 的脆弱位点）的 YAC 克隆，Narahara 等人（1997）证明 10q 断裂恰好发生在 PAX2 基因内并且接近 FRA10B。他们将 PAX2 基因的区域定位细化到条带 10q24.3 和 10q25.1 的交界处。

Gough 等人使用 FISH、BAC 末端测序和基因组数据库分析（2003）确定染色体 10q24 上选定基因从着丝粒到端粒的顺序是 CYP2C9（ 601130 ）、PAX2、HOX11（TLX1; 186770 ）和 NFKB2（ 164012 ）。

▼ 基因功能

在发育中的肾脏中，输尿管对肾形成的诱导伴随着 PAX2 基因表达水平的增加。随后随着间充质细胞凝聚和分化，WT1（ 607102 ）（Wilms 肿瘤抑制基因）的表达增加。在培养细胞的研究中，Dehbi 等人（1996）证明 PAX2 同种型能够反式激活 WT1 启动子。WT1 启动子的缺失诱变鉴定了一个负责介导 PAX2 反应性的元件，将其定位在相对于第一个 WT1 转录起始位点的核苷酸 -33 和 -71 之间。他们证明了 PAX2 可以刺激内源性 WT1 基因的表达。这些结果向Dehbi 等人提出了建议（1996）PAX2 在肾发育中的间充质向上皮细胞转变过程中的作用是诱导 WT1 表达。

Tellier 等人在 5 个不同阶段（第 32 至 60 天）对石蜡包埋的人类胚胎切片进行原位杂交（2000）表明 PAX2 表达（1）在视泡中，然后在视网膜中，（2）在耳泡中，然后在内耳的半规管中，以及（3）在中肾、后肾、肾上腺中表达，脊髓和后脑。

Cai 等人使用 cDNA 微阵列分析（2005）发现高 NaCl 浓度增加了小鼠内髓上皮细胞中 Pax2 mRNA 的表达。Pax2 表达在体内和细胞培养中的肾髓质上皮细胞中受到渗透调节，并且增加的 Pax2 表达保护细胞免受高 NaCl 浓度诱导的细胞凋亡。

吴等人（2005）表明他莫昔芬和雌激素具有不同但重叠的靶基因谱。在重叠的靶基因中，Wu 等人（2005）确定了一个配对框基因 PAX2，它在子宫内膜中与细胞增殖和致癌作用至关重要。吴等人（2005）表明 PAX2 在子宫内膜癌中被雌激素和他莫昔芬激活，但在正常子宫内膜中不被激活，并且这种激活与癌症相关的 PAX2 启动子低甲基化有关。

乌尔塔多等人（2008 年）将 PAX2 牵涉到以前未被认识到的作用，作为抗癌药物他莫昔芬抑制 ERBB2（164870 ）的雌激素受体（ER；参见133430 ）的关键介质。他们表明 PAX2 和 ER 共激活因子 AIB1/SRC3（ 601937 ）竞争结合和调节 ERBB2 转录，其结果决定了他莫昔芬在乳腺癌细胞中的反应。ER-PAX2 对 ERBB2 的抑制将这两种乳腺癌亚型联系起来，并表明侵袭性 ERBB2 阳性肿瘤可以通过绕过这种抑制机制起源于 ER 阳性腔肿瘤。乌尔塔多等人（2008）得出的结论是，他们的数据为乳腺癌内分泌抵抗的分子基础提供了机制见解。

▼ 发病机制

百达翡丽等人（2003）使用免疫化学重新检验了肾小球硬化症的假设，例如在 Denys-Drash 综合征（ 194080 ）中所见的肾小球硬化可能是由 WT1 的丢失和 PAX2 的足细胞持续表达引起的（ Yang et al., 1999 ）。他们表示，他们的结果基于大鼠和小鼠肾小球硬化模型，不支持 WT1 抑制足细胞 PAX2 表达的观点，这是基于足细胞前体中 WT1 和 PAX2 之间的负相关以及 WT1 可以抑制 PAX2 启动子的证据。瞬时转染测定中的活性（Eccles 等人，2002 年；Ryan 等人，1995 年）。百达翡丽等人（2003）表明足细胞 PAX2 表达可能反映再表达而不是持续表达，并且可能是肾小球硬化的结果。

▼ 分子遗传学

乳头状肾综合征

PAX2 基因在肾、输尿管、眼、耳和中枢神经系统的原始细胞中表达。基于已知的 PAX2 表达模式，Sanyanusin 等人（1995）预测由 PAX2 突变引起的表型可能包括常染色体显性眼畸形、感觉神经性听力损失和肾发育不全。追求这一怀疑，他们发现 PAX2 基因的外显子 5 中的单个核苷酸缺失（167409.0001）的父亲和他的 5 个儿子中的 3 个患有视神经缺损、肾发育不全、轻度蛋白尿和膀胱输尿管反流。核苷酸缺失导致保守的八肽序列发生移码。该表型与缺乏与人类 10q24 同源并包括 Pax2 基因的第 19 号染色体的一部分的 Krd 突变小鼠的表型相似。这些小鼠的肾皮质厚度减少，出生时肾小球数量减少，视网膜电图振幅降低。在 Krd 小鼠中，19 号染色体的缺失是转基因诱导的（Keller 等，1994）。伴有肾病的视神经缺损（ 120330 ）是一种公认的综合征。肾发育不良和视网膜发育不全合并在 Loken-Senior 综合征中（ 266900）。家族性幼年型肾痨（ 256100 ）也会出现眼部异常，但该疾病与 2 号染色体有关。

特利尔等人（1998 年）在一名散发性 RCS 患者（ 167409.0009）、3 名孤立性或伴有小眼炎和视网膜变性的肾发育不全患者（619insG；167409.0002）和 1 名孤立性肾发育不全患者（ 167409.0005 ）中观察到杂合 PAX2 基因突变。复发性 619insG 突变以前曾在 1 例散发性和 2 例家族性 RCS 病例中报道；Pax2 中的相同突变导致 1Neu 突变体，这是人类 RCS 的小鼠模型。在 2 名 CHARGE 或 CHARGE/DiGeorge 综合征患者中未发现 PAX2 突变（188400）。该研究证实了 PAX2 在人类肾脏和眼部发育以及可能的耳部发育中的关键作用。它还证明 PAX2 突变可能导致肾发育不全，无论是孤立的还是与从视网膜缺损到小眼症的各种眼科表现相关。

Schimmenti 等人（1999）描述了一个轻度受影响的高加索母女和一个严重受影响的非洲裔美国女孩，她们都有 PAX2 同型鸟嘌呤束（7G）错义突变。母亲和女儿患有视神经缺损，女儿患有膀胱输尿管反流。受严重影响的女孩出现肾功能衰竭，并有双侧眼缺损。此外，这名女孩还出现了与侧柏相关的脑积水和 Chiari-1 畸形。受严重影响的女孩表现出先前描述的突变（Sanyanusin 等人，1995 年；Schimmenti 等人，1995 年），鸟嘌呤插入到同鸟嘌呤区域 613 和 619 之间的 7 个残基（167409.0002）。这对母女表现出先前未描述的突变的杂合性：PAX2（ 167409.0008 ）外显子 2 中的同型核苷酸束从 7 个鸟嘌呤收缩到 6 个鸟嘌呤，导致下游的 2 个氨基酸过早终止密码子。这种突变在未受影响的亲属中不存在。因此，与 PAX2 突变相关的已知表型被扩展为包括脑畸形。PAX2 中的同型鸟嘌呤束是自发扩张或收缩突变的热点，并证明了同型核苷酸束突变在人类畸形综合征中的重要性。

在一项对 9 名肾缺损综合征患者的研究中，Amiel 等人（2000）筛选了PAX2基因的整个编码序列，发现了5个杂合突变。3例无关病例检测到619insG突变，1例孤立病例发现同一位置的二核苷酸插入GG，进一步证实了7个鸟嘌呤的延伸为突变热点。619insG 突变在 2 个孤立病例和一个有 3 个受影响同胞的家庭中检测到，其未受影响的父母未携带该突变，表明生殖系嵌合（排除假亲子关系）。

为了深入了解 PAX2 突变患者肾脏异常的原因，Porteous 等人（2000）分析了 RCS 患者的肾脏异常，包括他们发现了一种新突变的大型巴西亲属。在总共 29 名患者中，肾发育不全是最常见的先天性肾异常。为了确定 PAX2 突变对肾脏发育的直接影响，对携带 Pax2（1Neu）突变的小鼠的胎儿肾脏进行了检查。在胚胎第 15 天（E15），杂合突变肾脏的大小约为野生型同窝仔的 60%，并且肾单位的数量显着减少。杂合突变小鼠在胎儿肾脏发育过程中显示凋亡细胞死亡增加，但细胞凋亡增加与突变肾脏中 Pax2 表达的随机失活无关；Pax2 显示在肾脏发育过程中双等位基因表达。

在一名患有非典型双侧视神经缺损和先天性肾发育不全的儿童中，Chung 等人（2001）报道了一种新的杂合 PAX2 突变导致蛋白质过早终止。在父母中未发现突变。作者得出结论，这种新突变进一步支持了 PAX2 基因突变与肾缺损综合征之间的因果关系。

为了研究 PAX2 突变是否发生在孤立性肾发育不全的患者中，Nishimoto 等人（2001）分析了 20 名与肾功能下降相关的双侧肾发育不全患者的 DNA。在 2 名患者中检测到杂合 PAX2 突变：分别为 1566C-A（ 167409.0010 ）和 1318C-T（ 167409.0011 ）。这 2 个变化直接引入了终止密码子，可能导致缺少部分反式激活结构域的截短 PAX2 蛋白的信息。眼科检查显示第二名患者的缺损非常轻微，无症状，而第一名患者的眼底正常。该突变与第一位患者家族中的肾发育不全共同分离，在患者的母亲中重新出现。西本等（2001）得出结论，孤立的肾发育不全可能是肾缺损综合征的一部分。

Martinovic-Bouriel 等人（2010）分析了 2 例肾异常和视神经缺损胎儿和 18 例孤立性肾病胎儿的 PAX2 基因，其中 10 例有单侧或双侧肾输尿管发育不全，6 例肾发育不良，2 例肾发育不良。在 2 例肾乳头综合征胎儿中，作者分别在 PAX2 基因中发现了移码和剪接位点突变，但在 18 例孤立性肾病胎儿中未检测到突变。

Negrisolo 等人在 20 名无血缘关系的儿童和年轻人中，有 2 名患有先天性肾脏和泌尿道异常（CAKUT），导致肾功能衰竭和肾移植，但没有明显的眼部异常（2011）在 PAX2 基因中发现了 2 个不同的从头杂合突变：分别是无义突变和剪接位点突变。一名患者后来被发现患有右眼近视和各向同性。另一名患者在视眼底复查中显示双侧视盘开挖。内格里索洛等人（2011）得出结论，没有明显眼部异常的 CAKUT 患者应筛查 PAX2 基因突变，并且 PAX2 突变患者的眼部异常可能被漏诊。

鲍尔等人（2012 年）回顾了已发表的 PAX2 突变病例以及来自 3 个实验室的联合体的数据，并在来自 86 个家庭的 173 个个体中确定了总共 53 个独特的 PAX2 突变和 12 个其他 PAX2 变体。最常报道的重复突变是 76dup（ 167409.0002 ）。肾脏疾病是该系列中最具渗透性的特征，在 173 名突变阳性个体中发现了 159 名（92%），而在 134 名（77%）中发现了眼科异常。鲍尔等人（2012）指出，这项研究没有出现明确的基因型/表型相关性，并指出肾缺损综合征中描述的巨大家族内变异性表明 PAX2 基因型以外的因素起着重要作用。鲍尔等人（2012 年）回顾了 4 个涉及孤立性肾病的病例系列（Nishimoto 等人，2001 年；Salomon 等人，2001 年；Weber 等人，2006 年；Martinovic-Bouriel 等人，2010 年），其中 13（9%） 148 人的 PAX2 基因发生突变。进一步的眼科评估显示，13 名突变阳性个体中有 10 名存在视神经异常，其余 3 名据报道眼科检查正常。

巴鲁亚等人（2014 年）在 85 名 CAKUT 患者中的 7 名（8%）中发现了 PAX2 基因中的 8 种不同错义突变。7 名患者具有杂合突变，而 1 名具有更严重表型和肾外异常的患者是复合杂合突变。其中 3 名患者的父母 DNA 显示突变是从头发生的。没有进行变体的功能研究，但有 6 个发生在反式激活域中。

局灶节段性肾小球硬化 7

Barua 等人在 7 个患有局灶节段性肾小球硬化症 7（FSGS7; 616002 ）的无关家族的受影响成员中（2014）在 PAX2 基因中鉴定了 7 种不同的杂合突变（参见，例如，167409.0013和167409.0014）。6 个家族携带错义突变，1 个具有更严重表型的家族携带无义突变。第一个家族的突变是通过全外显子组测序发现的，随后的突变是通过对该基因的测序在 175 名家族性疾病患者的队列中发现的。在总 FSGS 队列的 4% 中发现了 PAX2 突变。一些突变的体外功能表达研究表明，一些突变通过影响与 DNA 的适当结合和反式激活活性或通过增强 PAX2 的阻遏物活性来扰乱蛋白质功能。研究结果表明 PAX2 突变可通过单倍体不足或显性负效应引起疾病，并扩大了与 PAX2 突变相关的表型谱。

排除研究

基于 PAX2 的表达模式，Tellier 等人（2000）在 34 名符合 CHARGE 关联诊断标准（ 214800 ）的患者中筛选了 PAX2 基因的整个编码区的突变，使用 2 个多态性寻找缺失，并使用 12 个外显子的 SSCP 寻找核苷酸变异。未发现引起疾病的突变，这表明 PAX2 基因的突变不是 CHARGE 关联的常见原因。作者认为 PAX2 的表达模式与未鉴定的 PAX2 下游靶标和效应子可能是 CHARGE 的候选基因的可能性一致。

▼ 等位基因变体（ 14 个示例）：

.0001 乳头状肾综合征
PAX2，1-BP DEL，NT1104
在一位父亲和他的 5 个儿子中的 3 个患有肾缺损综合征（ 120330 ），Sanyanusin 等人（1995）在 PAX2 基因（密码子 188）的第 1104 位核苷酸处发现了一个 1-bp 的缺失，导致编码区发生移码，导致缺失下游的终止密码子（UGA） 86 个密码子。移码导致蛋白质截断，有效地去除了蛋白质的八肽结构域和 C 端区域。突变似乎起源于父亲，他比儿子受到的影响更轻微。

赞成等人（1996）在小鼠中发现了相同的突变。杂合突变小鼠表现出肾脏、视神经和视网膜层的缺陷，而在纯合突变胚胎中，视神经、后肾肾和内耳腹侧区域的发育受到严重影响。此外，作者观察到纯合突变胚胎中小脑和后中脑的缺失表明，与同样在中后脑区域早期表达的 PAX5（ 167414 ）突变相反，仅 PAX2 基因功能的丧失会导致中后脑区域的早期丧失。中后脑表型与 Wnt1（ 164820 ）和 En1（ 131290 ）突变表型相似，表明赞成等人（1996）脊椎动物和果蝇之间基因调控网络的保护。

基于反映 cDNA 转录物的核苷酸编号，其中 +1 对应于参考序列中 ATG 翻译起始密码子的 A，Bower 等人（2012）将 1104delC 突变称为 561del，并将对蛋白质的预测影响称为 Asp188Metfs*40。

.0002 乳头状肾综合征
PAX2，1-BP INS，619G
Weaver 等人报道的2 名患有肾缺损综合征的兄弟（ 120330 ）（1988 年），Sanyanusin 等人（1995）发现在 PAX2 基因（密码子 26）的位置 619（619insG）插入 G 导致移码，并预测由于在突变下游引入终止密码子 26 个氨基酸而导致截短的 PAX2 蛋白。该突变可能导致 PAX2 的单倍体不足。突变不存在于母亲身上；父亲不能上学。

Schimmenti 等人（1997）注意到先前报道的肾缺损综合征患者有眼部和/或肾脏异常，但 PAX2 表达模式表明听觉和中枢神经系统异常可能是该病症的附加特征。为了确定其他临床特征是否与 PAX2 突变相关，他们使用 PCR-SSCP 来识别患有各种异常的患者的 PAX2 基因突变。他们在来自 2 个不同家庭的 3 名患者的 PAX2 基因外显子 2 中检测到 1-bp 插入（G）。插入发生在 7 个 G 序列中，该序列似乎特别容易在 DNA 复制过程中因滑移而发生突变。他们的患者 657 是一名 25 岁的男性，患有中度智障和小头畸形。在 3 个月大时，他出现了内斜视、突眼、并且缺乏对左眼光刺激的直接瞳孔反应。双眼眼前节正常。两只眼睛的眼底都有轻微的色素沉着。在左眼中，没有视神经乳头和视网膜血管。在椎间盘通常存在的区域，一个带有上覆凹坑的灰色结构是明显的。在右眼中，观察到较轻微的变化，包括发育不全的视盘，有一个被色素包围的小坑，视网膜的弥漫性萎缩性变化，以及下眼底的视网膜脉络膜缺损。右眼视网膜电图不正常；左眼反应呈负电性。7 岁时，超声和 CT 扫描显示左小眼球后面有球后囊肿。在 4 个月大时，注意到肾功能不全伴有发育不全的肾脏。患者的母亲，一名 48 岁的女性，在 19 岁和 22 岁的 2 次怀孕期间患有高血压和蛋白尿。她在 24 岁时被诊断出终末期肾病和双侧肾发育不全，她在第一次移植失败后继续进行血液透析，等待第二次肾移植。注意到前后晶状体囊的双侧混浊，需要手术治疗。Fundi 显示双侧视盘发育不全。双眼视力均为 20/30。她智力正常，听力正常，无癫痫病史。体格检查对柔软的皮肤很重要，她的儿子也注意到了这一点。第三名患者是一名 20 岁的女性，她在 3 岁时出现蛋白尿，并发展为终末期肾病。10 岁时肾活检显示局灶节段性肾小球硬化，肾脏超声显示肾小。她哥哥 18 岁的肾移植手术被拒绝，患者继续进行血液透析，等待尸体移植。6岁时发现双侧视神经缺损。20 岁时，她“视力相对较好”，不需要矫正镜片。双侧腹股沟疝已在 6 岁时修复。

特利尔等人（1998）证明这种相对频繁和反复出现的突变可以产生孤立的肾发育不全或与小眼炎和视网膜变性相关的肾发育不全。相同的突变导致 Pax2 1Neu 突变体，这是一种人类 RCS 的小鼠模型。

阿米尔等人（2000）描述了一个家庭，其中 3 个同胞患有肾缺损综合征和 PAX2 619insG 突变。未受影响的父母没有携带突变，表明存在生殖系嵌合体。对 PAX2 基因内 DNA 微卫星标记的研究表明该突变是父系起源的（多态性标记的研究排除了假父系）。

在一个至少有 7 名成员患有肾缺损综合征的家庭中，Ford 等人（2001）在所有受影响的人中发现了 619insG 移码突变。作者注意到眼部和肾脏表现的显着差异。

鲍尔等人（2012）回顾了已发表的 PAX2 突变病例以及来自 3 个实验室联合体的数据，并指出 619insG 突变，他们指定为 76dup（Val26Cysfs*28），是最常见的复发突变。它们的核苷酸编号反映了带有 +1 的 cDNA 转录物，对应于参考序列中 ATG 翻译起始密码子的 A。

.0003 乳头状肾综合征
PAX2、22-BP DEL、NT674
Schimmenti 等人（1997）证实了肾缺损综合征（ 120330 ）患者 PAX2 基因外显子 2 的第 674 至 695 位（含）22 bp 的缺失。患者为 11 岁男性，3 个月大时发现多尿、重度蛋白尿和高血压。2 岁时出现进行性终末期肾功能衰竭，需要腹膜透析。肾脏超声显示双侧肾发育不全。在 3 岁时检测到双侧视网膜和视神经缺损。他9岁时的智商在正常范围内。父母双方在临床上都是正常的，并且没有携带突变。

基于反映 cDNA 转录物的核苷酸编号，其中 +1 对应于参考序列中 ATG 翻译起始密码子的 A，Bower 等人（2012）将 673_694del22 突变称为 129_150del，并将对蛋白质的预测影响称为 Glu43Aspfs*33。

.0004移至 167409.0002

.0005 伴有轻度眼部异常的乳头肾综合征
PAX2, 6-BP DEL
特利尔等人（1998）证明 PAX2 突变可能导致肾发育不全，无论是孤立的还是与从视网膜缺损到小眼症的各种眼科表现相关联（ 120330 ）。他们观察到 1 例 PAX2 基因缺失 6 bp 的孤立性肾发育不全。

.0006 乳头状肾综合征
PAX2, GLY76SER
Devriendt 等人在一个患有肾缺损综合征（ 120330 ）的家庭中（1998）鉴定了 PAX2 基因的杂合错义突变，导致 gly76-to-ser（G76S）氨基酸取代。受影响的成员被认为发生在多达 5 代中，并且在 3 代中有充分的记录（在Devriendt 等人（1998）的摘要中，该突变被错误地引用为 gly75 至 ser。）

基于反映 cDNA 转录物的核苷酸编号，其中 +1 对应于参考序列中 ATG 翻译起始密码子的 A，Bower 等人（2012）将 G76S 突变（769G-A）称为 226G-A。

.0007 乳头状肾综合征
PAX2，6-BP DUP，NT768
Devriendt 等在一名男性患者的散发性肾缺损综合征（ 120330 ）病例中，其母亲为东方人，父亲为白种人（1998）发现该疾病是由6个核苷酸763-768重复的杂合性引起的，即在核苷酸768之后插入GAGACC，导致氨基酸残基glu74和thr75的重复。

基于反映 cDNA 转录物的核苷酸编号，其中 +1 对应于参考序列中 ATG 翻译起始密码子的 A，Bower 等人（2012）将 768_769insgagacc 突变称为 221_226dup，并将对蛋白质的预测影响称为 Glu74_Thr75dup。

.0008 乳头状肾综合征
PAX2、1-BP DEL、G、EX2
Schimmenti 等人在一名分别为 33 岁和 5 岁的高加索母女中进行了研究（1999）鉴定了一个 1-bp 缺失，导致 PAX2 的一个等位基因中从 7 G 到 6 G 的同源鸟嘌呤束。先证者的女儿因双侧视神经缺损和膀胱输尿管反流病史就诊。在评估眼球震颤和内斜视时发现了视神经缺损。她的视力有一些限制。数次尿路感染导致膀胱输尿管反流。她有双侧第四和第五指倾斜。母亲有双侧视神经缺损和尿路感染病史。肾囊肿是在儿童时期通过静脉肾盂造影发现的。双侧视神经缺损的诊断是在 4 岁时眼睛受伤后偶然做出的。视力仅受到轻微影响。

基于反映 cDNA 转录物的核苷酸编号，其中 +1 对应于参考序列中 ATG 翻译起始密码子的 A，Bower 等人（2012）将 619delG 突变称为 76del，并将对蛋白质的预测影响称为 Val26Cysfs*3。

.0009 乳头状肾综合征
PAX2，2-BP INS，619GG
在肾缺损综合征（ 120330 ）的情况下，Amiel 等人（2000）报道了 PAX2 基因第 619 位的二核苷酸插入 GG，进一步证实了 7 Gs 的延伸作为自发扩张或收缩突变的突变热点。预计移码突变会导致突变下游的蛋白质 3 密码子提前终止。

基于反映 cDNA 转录物的核苷酸编号，其中 +1 对应于参考序列中 ATG 翻译起始密码子的 A，Bower 等人（2012）将 619insGG 突变称为 75_76dup，并将对蛋白质的预测影响称为 Val26Glyfs*4。

.0010 伴有轻度眼部异常的乳头肾综合征
PAX2, 1566C-A
Nishimoto 等人在患有双侧肾发育不全且眼科检查正常的患者中（2001）在 PAX2 基因外显子 9 的 1566 位发现了 C 到 A 的颠换。核苷酸变化直接引入了一个终止密码子，可能导致缺少部分反式激活结构域的截短 PAX 蛋白的信息。该突变与家族中肾发育不全的存在共同分离，在患者的母亲中重新出现。西本等（2001）得出结论，没有明显眼部异常的肾发育不全可能是肾缺损综合征表型谱的一部分（ 120330 ）。

基于反映 cDNA 转录物的核苷酸编号，其中 +1 对应于参考序列中 ATG 翻译起始密码子的 A，Bower 等人（2012）将 1566C-A 突变称为 1023C-A，并将对蛋白质的预测影响称为 Tyr341*。

.0011 乳头状肾综合征
PAX2, 1318C-T
Nishimoto 等人在患有双侧肾发育不全和非常轻微的无症状缺损（ 120330 ）的患者中（2001）在 PAX2 基因的第 7 外显子的第 1318 位发现了一个 C 到 T 的转换。核苷酸变化直接引入了一个终止密码子，可能导致缺少部分反式激活结构域的截短 PAX 蛋白的信息。在患者的父母或 2 个同胞中未发现这种突变，他们的肾脏、肾功能和眼睛均正常。

基于反映 cDNA 转录物的核苷酸编号，其中 +1 对应于参考序列中 ATG 翻译起始密码子的 A，Bower 等人（2012）将 1318C-T 突变称为 775C-T，并将对蛋白质的预测影响称为 Gln259*。

.0012 伴有黄斑异常的乳头肾综合征
PAX2，ARG71THR
在Naito 等人先前报道的一对母女中（1989）黄斑异常伴有视盘和肾脏异常，符合肾缺损综合征（ 120330 ）的诊断，Higashide 等人（2005）确定了 PAX2 基因中 755G-C 颠换的杂合性，导致 arg71 到 thr（R71T）替换。因为女儿也患有多指畸形，Naito 等人（1989 年）已作出肩颈综合征（607323）的诊断。

基于反映 cDNA 转录物的核苷酸编号，其中 +1 对应于参考序列中 ATG 翻译起始密码子的 A，Bower 等人（2012）将 R71T（755G-C）突变称为 212G-C。

.0013 局灶性节段性肾小球硬化 7
PAX2，GLY189ARG
在患有局灶节段性肾小球硬化症 7（FSGS7; 616002 ）的欧洲血统（FG-EQ）家族的受影响成员中， Barua 等人（2014 年）在 PAX2 基因的外显子 5 中鉴定出杂合的 c.565G-A 转换，导致八肽基序中高度保守的残基处发生 gly189 到 arg（G189R）取代。通过全外显子组测序发现的突变与家族中的疾病分离，并且不存在于 dbSNP（build 137）、1000 Genomes Project 或 Exome Sequencing Project 数据库中。HEK293T 细胞的体外功能表达研究表明，与野生型相比，该突变增加了与 TLE4（ 605132 ）的相互作用，导致阻遏物活性增强。

.0014 局灶性节段性肾小球硬化 7
PAX2，ARG56GLN
在患有 FSGS7（ 616002 ）的中东血统（FG-IX）家庭的受影响成员中， Barua 等人（2014）鉴定了 PAX2 基因外显子 2 中的杂合 c.167G-A 转换，导致 N 端配对子域中的 arg56 到 gln（R56Q）取代。dbSNP（build 137）、1000 Genomes Project 或 Exome Sequencing Project 数据库中不存在该突变。HEK293T 细胞的体外功能表达研究表明，突变破坏了与 DNA 的适当结合，导致与野生型相比，反式激活活性降低。