持续性苗勒管综合征，I 型和 II 型

持续性苗勒管综合征（PMDS）是由编码抗苗勒管激素（AMH; 600957 ）或 AMH 受体基因（AMHR; 600956 ）的基因杂合突变引起的。这两种形式的持续性苗勒管综合征分别称为 I 型和 II 型。

▼ 说明

持续性苗勒管综合征的特点是苗勒管衍生物、子宫和管在其他方面正常男性化的男性中持续存在（Knebelmann 等人总结，1991）。

▼ 临床特征

典型病例是男性患有双侧隐睾和腹股沟疝，但男性外生殖器正常。在疝气修复时，在腹股沟管中发现了子宫和输卵管。性腺是睾丸（尼尔森，1939）。

哈比森等人（1991）报道了一名患有 PMDS 的患者，他的父母是健康的、无血缘关系的纽约意大利血统。1个月大时发现右侧腹股沟疝。生命第 79 天的手术显示，两个性腺都在右侧疝囊内。附在每个性腺上的是一个不起眼的附睾、输精管和输卵管。输卵管之间似乎是一个婴儿子宫。酶联免疫吸附试验未检测到血清抗苗勒管激素。

▼ 发病机制

AMH 激素，也称为苗勒管抑制物质（MIS），是由支持细胞产生的糖蛋白同源二聚体，不仅在它负责苗勒管退化期间，而且在妊娠晚期、出生后，甚至，尽管在成年期，以大大降低的速度。在女性中，成熟的颗粒细胞将少量的 AMH 释放到卵泡液中（产生 AMH 的支持细胞需要 Y 染色体的存在；可能只有支持细胞才需要存在睾丸决定因子（TDF）。XX/XY 嵌合小鼠中的支持细胞群完全由XY 细胞。）在持续性苗勒管综合征的情况下，Rangnekar 等人（1990）发现 50% 的中期显示过早的着丝粒分裂和亚倍体计数。由原始生殖细胞填充的性索的形成先于性腺的分化。因为颗粒细胞和支持细胞都起源于双能性索细胞并产生 MIS，所以Gustafson 等人（1992）假设性索肿瘤可能分泌大量这种激素。在一名患有环状小管卵巢性索肿瘤（一种具有颗粒细胞和支持细胞特征的罕见肿瘤）的女性中，他们发现血清 MIS 水平显着升高，并证明了测量血清 MIS 对检测持续性或复发性疾病。

HY（“雄性”）抗原最初是通过移植排斥在小鼠中定义的（Eichwald 和 Silsmer，1955）；见组织相容性 Y 抗原（ 426000）。移植排斥鉴定的 HY 抗原不同于抗体鉴定的抗原，后者被称为“血清学 HY”或“血清学可检测雄性”（SDM）抗原。SDM 抗体是通过用皮肤移植物或同系雄性的淋巴细胞使雌性啮齿动物敏感而产生的。然后通过吸收 SDM 抗体并测试吸收的抗体对雄性细胞或细胞提取物的残留活性来完成 SDM 的分型。似乎有至少 2 个 SDM 抗原。一种是雄性细胞膜的组成部分，一种是睾丸支持细胞分泌的可溶性因子。睾丸分泌的 SDM 可以使卵巢细胞发生性逆转，使它们在缓慢旋转的培养物中形成管状结构。穆勒等人（1993）提出证据表明睾丸分泌的 HY 与苗勒管抑制物质（AMH）相同。两者都由支持细胞释放；两者显然都是由 Y 染色体控制下的常染色体基因编码的；两者都存在于成熟大鼠卵巢中；两者都在体外诱导卵巢细胞的性别逆转；两者都与体内卵巢细胞的性别逆转有关；并且两者都与相同的抗体发生特异性反应。

▼ 遗传

Guell-Gonzalez 等人（1971），Morillo-Cucci 和 German（1971），以及Armendares 等人（1973）描述受影响的兄弟。Von Seemen（1927）观察到父母的血缘关系。受影响的同胞和父母血缘关系提示常染色体隐性遗传。

纳吉布等人（1989）报道了一个阿拉伯贝都因人家庭，有 4 名受影响的男性、2 名兄弟和 2 名舅舅。从表面上看，血统表明 X 连锁隐性遗传，但舅舅父母的血缘关系表明常染色体隐性遗传。

Sloan 和 Walsh（1976）报道了 2 个受累的同父异母兄弟，其父亲不同，表明 X 连锁隐性遗传而不是男性性别限制的常染色体隐性遗传。

▼ 分子遗传学

克内贝尔曼等人（1991）证明了 AMH 阴性持续性苗勒管综合征患者的 AMH 基因错义突变（ 600957.0001 ）。

PMDS 具有生物学异质性：在某些情况下，具有生物活性的 AMH 通常由睾丸组织表达，而在其他情况下则不产生 AMH。英博等人（1994）对 21 名患者及其家属的 AMH 基因进行了分子分析。在 6 名 AMH 血清浓度正常的患者中，AMH 正常或仅包含多态性和沉默突变，这支持了这种情况是由终末器官抵抗引起的假设。在剩余的 15 名血清 AMH 水平低或检测不到的患者中，发现了 9 种新突变。当存在于纯合子或复合杂合子中时，这些突变与 PMDS 表型相关，在 2 个不同的家族中从未观察到相同的突变。AMH 基因的前 3 个外显子似乎特别容易发生突变，尽管它们的 GC 含量低于最后 2 个外显子，并且编码 AMH 蛋白的 N 末端部分，而 AMH 蛋白的 N 末端部分本身并不是生物活性所必需的。

英博等人（1995 年）证明了一个 3 个月大的巴基斯坦裔男孩编码 AMH 受体（ 600956.0001 ）的基因发生突变。通过测序，AMH 基因是正常的，通过与患者的一小块睾丸共培养引起胎鼠苗勒管正常退化这一事实证明了正常 AMH 的产生。

英博等人（1996）报告了对 38 个 PMDS 家族的分子研究结果。他们确定了该病的基础，即 32 个家族中的 16 个 AMH 和 16 个 AMHR 突变。其中 6 名患者处于青春期后，由于这些患者的 AMH 生成通常受到抑制，因此 AMH 水平的测定不再提供信息。在青春期前患者中，可从血清 AMH 水平预测导致 PMDS 的遗传缺陷类型，由于 AMH 突变，在 PMDS I 型中非常低或无法检测到，而在受体 II 型突变中处于正常上限。AMH 突变非常多样化。在 16 个家族中鉴定出 AMH 突变，包括 9 个先前报道的家族（Imbeaud 等，1994）。英博等人（1996）据报道，AMH的外显子1和外显子5的3素半是有害变化的主要位点，包括短缺失和错义突变。在 16 名患者中检测到导致 II 型 PMDS 的 AMH 受体突变，其中 10 名患者在至少一个等位基因（ 600956.0002 ）的第 10 外显子中有 27 bp 缺失。因此，这种缺失与Imbeaud 等人分析的 25% 的 PMDS 患者有关（1996 年）。这种缺失在 4 名患者中以纯合状态存在，并且在 7 名患者中伴随着错义突变。

朗-穆里塔诺等人（2001）报道了 2 名双侧隐睾症兄弟，他们诊断为持续性苗勒管综合征是基于腹腔镜子宫和输卵管的证据、无法检测到的 AMH 血浆水平以及 23 bp 插入的外显子 5 的纯合性。 AMH 基因（600957.0004）。