磷酸化酶激酶，睾丸/肝脏，伽马 2

PHKG2 基因编码磷酸化酶激酶（PHK；EC 2.7.11.19 ） γ 亚基的肝脏和睾丸同种型。γ 亚基的骨骼肌亚型由 PHKG1 基因（ 172470 ）编码。

▼ 克隆与表达

惠特莫尔等人（1994）从含有 16 号染色体的小鼠/人体细胞杂交体构建的异核 cDNA 文库中分离出鉴定为 PHKG2 基因的克隆。大部分序列与磷酸化酶催化亚基同种型序列显示 100% 同源性激酶（汉克斯，1989）。

▼ 基因结构

伯温克尔等人（1998）确定 PHKG2 基因包含 10 个外显子，跨度为 9.5 kb。PHKG2和PHKG1之间的内含子位置高度保守。内含子 2 的开头具有高度多态的 GGT/GT 微卫星重复序列。

▼ 测绘

惠特莫尔等人（1994）使用高分辨率体细胞组将 PHKG2 基因定位到染色体 16p12.1-p11.2。

▼ 分子遗传学

糖原贮积病 IXc

麦切勒等人（1996）报道了常染色体肝特异性 PHK 缺乏症（糖原贮积病 IXc；GSD9C；613027）是由 PHKG2 基因突变引起的。他们在 3 名近亲患者中发现了纯合 PHKG2 突变。一个突变是密码子 89 中的单个碱基对插入，导致移码和过早的链终止（ 172471.0001 ）。其他 3 个突变导致在所有蛋白激酶的催化核心区域内高度保守的氨基酸残基的非保守替换。研究结果表明，PHKG2 基因产物是 PHK 催化 γ 亚基的主要同种型，不仅在睾丸中，而且在肝脏、红细胞和可能的其他非肌肉组织中。

伯温克尔等人（1998 年）在 2 名在儿童期发展为肝硬化的肝磷酸化酶激酶缺乏症患者中发现了 PHKG2 基因 R442X（ 172471.0004 ）和 277delC（ 172471.0005 ）中的纯合翻译终止突变。由于肝磷酸化酶激酶缺乏通常是一种良性疾病，进展为肝硬化的情况非常罕见，因此研究结果向作者表明，PHKG2 突变与肝硬化风险增加特别相关。

伯温克尔等人（2000）报道了磷酸化酶激酶缺乏症和肝硬化儿童中 PHKG2 基因（ 172471.0006 ; 172471.0007 ）错义突变的复合杂合性。

罗舍尔等人（2014）报道了 PHKG2 基因中的 3 个新突变导致 GSD IXc。

待确认的关联

有关 PHKG2 基因变异与 1 型糖尿病并发症莫里亚克综合征之间可能关联的讨论，请参见172471.0008。

▼ 动物模型

马尔萨斯等人（1980）描述了大鼠肝脏磷酸化酶激酶的缺乏并得出结论，这是一种常染色体隐性遗传。除了肝肿大，受影响的老鼠看起来很健康。Clark 和 Haynes（1988）描述了大鼠的常染色体隐性糖原贮积病（gsd/gsd）。麦切勒等人（1996）发现大鼠 Phkg2 基因（D215N）中的纯合突变是造成大鼠 gsd 表型的原因。

吉布森等人（2021）生成了 Phkg2 敲除小鼠模型。与野生型小鼠相比，Phkg2 -/- 小鼠在 1 个月大时体重减轻，但在 2 或 3 个月大时体重相似，并且肝脏与身体的比例显着提高。来自敲除小鼠的肝组织具有显着升高的糖原含量，并且肝脏组织学显示肝细胞不均匀增大和早期窦周肝纤维化的证据。敲除小鼠的尿液中 Hex-4 升高，这是一种糖原积累的生物标志物，而敲除小鼠的血清中 AST 和 ALT 升高。吉布森等人（2021）得出结论，Phkg2 -/- 小鼠概括了糖原贮积病 IXc 患者的肝脏特异性糖原积累表型。

▼ 等位基因变体（ 8个精选示例）：

.0001 糖原贮积病 IXc
PHKG2, 1-BP INS
在一名患有常染色体隐性糖原贮积病 IXc（GSD9C; 613027 ）的挪威女孩中， Sovik 等人（1982） , Maichele 等人（1996）鉴定了 PHKG2 基因密码子 89 中 1 bp 插入的纯合性；产生的移码（在阅读框正常长度的 22% 之后）导致预测的多肽在 12 个额外氨基酸后过早终止。作为第四代堂兄弟的父母和一个姐姐不受影响。她的先证者在 5 个月大和 3 岁时再次出现，出现明显的肝肿大、全身肌张力减退、生长迟缓、血清转氨酶升高和大量肝糖原沉积。在肝脏中几乎检测不到 PHK 活性；在肌肉活检中，PHK 活性适度降低（对照组的 35%），但肌糖原含量仍然很低。未观察到肝纤维化。18岁时达到正常身高172厘米，17岁初潮。肝脏的相对大小逐渐减小，18 岁时，γ-谷氨酰转移酶和丙氨酸氨基转移酶的血清活性接近正常范围。血清胆固醇正常，未发现低血糖症状，体重正常。

.0002 糖原贮积病 IXc
PHKG2、GLY189GLU
在一位患有糖原贮积病 IXc（GSD9C; 613027 ）的法国女孩中，其父母是表亲，Maichele 等人（1996）确定了 PHKG2 基因中 G 到 A 转变的纯合性，导致 gly189 到 glu（G189E）取代。G189 在几个物种的 γ 亚基的睾丸和肌肉形式之间是绝对保守的，并且从未被带电氨基酸占据。患者在 7 个月大时因低血糖发作和明显的肝肿大住院。还观察到轻度肌肉张力减退以及生长和运动发育迟缓。值得注意的实验室检查结果是持续性低血糖伴酸中毒，以及甘油三酯和转氨酶升高。肝组织学显示门静脉纤维化。

.0003 糖原贮积病 IXc
PHKG2, VAL106GLU
Maichele 等人在一名患有糖原贮积病 IXc（GSD9C; 613027 ）的巴基斯坦女孩中，其父母是表亲（1996）证明了 PHKG2 基因中 val106-to-glu（V106E）错义突变的纯合性。女孩在 15 个月大时因肝肿大导致腹部膨胀而入院，除生长迟缓外没有其他临床症状。然而，她的血清 ALT 和甘油三酯升高，肝糖原升高，肝活检显示胆管严重纤维化和增殖。

.0004 糖原贮积病 IXc
PHKG2, ARG44TER
在一名患有肝磷酸化酶激酶缺乏症和肝硬化（GSD9C; 612027 ）的女性中，其父母是近亲，Burwinkel 等人（1998）在 PHKG2 基因中发现了点突变。一名患者在外显子 3 中发生 C 到 T 转换，导致 arg44 到 ter（R44X）无义突变。在对其家庭的早期生化分析中（Kagalwalla 等，1995），她的父亲和 2 个同胞在杂合子范围内具有 PHK 活性，而她的母亲在重复测试中具有正常的 PHK 活性，因此怀疑有新的母体突变尽管她的父母是血缘关系。然而，对父母 DNA 的分析表明，两者都是无义突变的杂合子。

.0005 糖原贮积病 IXc
PHKG2，1-BP DEL，277C
Shiomi 等人之前曾描述过一名患有肝磷酸化酶激酶缺乏和肝硬化（GSD9C; 613027 ）的女性（1989），伯温克尔等人（1998）发现 PHKG2 基因的密码子 93（外显子 4）中的胞嘧啶残基缺失，导致 23% 的编码序列后移码，并在 17 个额外密码子后终止翻译。患者的父母是近亲。

.0006 糖原贮积病 IXc
PHKG2, HIS144TYR
Burwinkel 等人在一名患有肝磷酸化酶激酶缺乏症和肝硬化（GSD9C; 613027 ）的不相关的英国父母的男孩中（2000）确定了 PHKG2 基因中 2 个突变的复合杂合性：C-to-T 转换导致 his144-to-tyr（H144Y）替换，这是从他的父亲那里继承的，以及 T-to-G 颠换导致在 leu225 到 arg（L225R）替换（ 172471.0007 ）中，这是从他的母亲那里继承的。

.0007 糖原贮积病 IXc
PHKG2、LEU225ARG
Burwinkel 等人讨论了在患有肝磷酸化酶激酶缺乏和肝硬化（GSD9C; 613027 ）的儿童中以复合杂合状态发现的 PHKG2 基因中的 leu225-to-arg（L225R）突变（2000），见172471.0006。

.0008 意义未知的变体
PHKG2、ARG309GLN
该变体被归类为意义未知的变体，因为它对 1 型糖尿病并发症的莫里亚克综合征的贡献尚未得到证实。

Mauriac 综合征是 1 型糖尿病的严重并发症，表现为由于糖原储存、生长障碍和青春期延迟导致的大量肝脏肿大。MacDonald 等人对一名 18 岁男性 1 型糖尿病控制不佳，13 岁时出现莫里亚克综合征（2016）确定了 PHKG2 基因外显子 9 中 GA 转换的杂合性，导致结构域 N 内的一个保守残基处发生 arg309 到 gln（R309Q）取代。该突变遗传自他未患病的母亲，她没有患有糖尿病；他的父亲在 45 岁时死于控制不佳的 1 型糖尿病并发症，但从未表现出肝脏扩大或生长障碍，他没有携带这种突变。在 231 名无肝肿大的 1 型糖尿病儿童中未发现该突变。人肝细胞的功能分析表明，R309Q 突变体 50% 的存在导致 PHK 酶活性的完全抑制，与显性失活机制一致；突变细胞系的糖原水平比野生型细胞高 33% 到 70%。麦克唐纳等人（2016）得出的结论是，1 型糖尿病患者的表型可能是由 PHKG2 基因和可能的其他糖原代谢酶基因的突变引起的，并建议对其他患者进行筛查。