双特异性磷酸酶 5

双特异性磷酸酶（DUSP） 构成了 I 型基于半胱氨​​酸的蛋白酪氨酸磷酸酶超家族的一个大型异质亚组。DUSP 的特点是它们能够使酪氨酸和丝氨酸/苏氨酸残基去磷酸化。DUSP1 属于一类称为 MKP 的 DUSP，它使 MAPK（丝裂原活化蛋白激酶）蛋白 ERK（见601795）、JNK（见601158）和 p38（见600289 ）去磷酸化，其特异性不同于单个 MKP 蛋白。MKP 包含一个高度保守的 C 端催化结构域和一个 N 端 Cdc25（参见116947） 类（CH2） 结构域。MAPK 激活级联介导各种生理过程，包括细胞增殖、凋亡、分化和应激反应（Patterson 等人总结，2009）。

▼ 克隆与表达

为了识别人类双特异性 PTP酶，Martell 等人（1994）筛选了具有部分 DUSP1（ 600714 ） cDNA 的基因组文库。他们分离了几个新的 PTPase 基因，包括 DUSP5，他们将其命名为 HVH3，用于人类 VH1 样 PTPase-3。

Kwak 和 Dixon（1995）克隆了人胎盘 DUSP5 cDNA，并报道预测的蛋白质有 384 个氨基酸。使用免疫荧光，他们确定表位标记的 DUSP5 主要位于哺乳动物细胞的细胞核中。

石桥等人（1994）从人乳腺上皮细胞 cDNA 文库中分离出 DUSP5 cDNA，发现预测的蛋白质有 397 个氨基酸。Northern印迹分析显示DUSP5在多种组织中表达为2.5-kb mRNA，在胰腺和脑中的表达水平最高。

▼ 基因功能

石桥等人（1994）发现，在体外，含有 DUSP5 催化结构域的重组蛋白显示出对几种底物的磷酸酶活性。最高的相对活性是针对 ERK1（ 601795 ），表明它可能是体内 DUSP5 活性的靶标。石桥等人（1994）表明 DUSP5 表达是由成纤维细胞的血清刺激和热休克诱导的，其动力学与 DUSP1 观察到的相似。正如 DUSP1 和 DUSP2（ 603068 ）等其他双特异性 PTP酶所提出的那样， Ishibashi 等人（1994）表明 DUSP5 的诱导可能导致有丝分裂原或应激激活的蛋白激酶失活，从而将这些信号通路恢复到它们的有丝分裂原或应激敏感状态。

Pramanik 等人在斑马鱼中使用 morpholino 介导的基因敲除（2009）表明 Dusp5 和 Snrk1（SNRK; 612760 ） 靶向一个共同的信号通路，并在控制侧板中胚层的成血管细胞数量方面协同发挥作用。Dusp5 在胚胎斑马鱼的成血管细胞中表达，对血管发育至关重要。Dusp5 的缺失导致内皮细胞凋亡。

▼ 测绘

通过荧光原位杂交，Martell 等人（1994）将 DUSP5 基因定位到 10q25。

▼ 分子遗传学

体细胞突变

普拉马尼克等人（2009）在 3 个婴儿血管瘤中的 1 个中发现了 DUSP5 基因中明显的体细胞 ser147-to-pro（S147P） 突变（ 602089） 样本和 17 个淋巴管、动静脉和静脉畸形样本中的 12 个。在正常人胎盘、对照人脐静脉内皮细胞或无关个体的扁桃体组织中未发现该突变。此外，在 8 个血管异常样本中发现了 SNRK 基因中的体细胞 arg248-to-gln（R248Q） 突变，包括静脉和淋巴畸形，但在婴儿血管瘤中没有。具有 SNRK 突变的 8 个样本中有 6 个也携带 DUSP5 S147P 突变。由于对斑马鱼的研究表明 Dusp5/Snrk 信号通路在血管发育中的作用，研究结果表明这些基因的变异可能对人类血管异常的发展提供易感性。