佩吉特骨病 6

骨 6 佩吉特病（PDB6） 是由染色体 1q21 上的 ZNF687 基因（ 610568 ）中的杂合突变引起的，因此此条目使用了数字符号（#） 。

▼ 说明

骨 6 佩吉特病是一种常染色体显性遗传疾病，其特征是成人发作的骨痛与主要影响中轴骨骼的多骨性骨病变相关。一部分患者可能会出现骨的冠状动脉疾病和/或恶性巨细胞瘤（GCT），其出现在 Paget 骨病变中（Divisato 等人总结，2016 年）。

有关骨佩吉特病的一般表型描述和遗传异质性的讨论，请参见167250。

▼ 临床特征

伦迪纳等人（2004）和Gianfrancesco 等人（2013）报道了来自意大利坎帕尼亚地区的一个大型多代家庭，其中 14 人患有佩吉特骨病。Divisato 等人（2016）也举报了这家人。特征包括骨痛、优先影响轴骨的多骨病，发病年龄在 35 至 57 岁之间、骨关节炎和碱性磷酸酶水平升高。4 名患者出现多灶性 GCT，总是累及颅骨；与没有 GCT 形成的 Paget 病患者相比，这些人的受累骨骼部位数量显着增加，碱性磷酸酶水平更高，骨痛、畸形和骨折更多。在所有受影响的家庭成员中，有4名患者有听力损失，2名有肾结石；一些患者还患有高血压、冠状动脉疾病和心肌梗塞，其发病率高于无关的 Paget 病患者。

Divisato 等人（2016）还报告了来自另外 2 个无关意大利家庭的 7 名患者患有多灶性 PDB6。据报道，前几代受影响的两个人已经死亡。5 名在世患者均未发生 GCT。此外，作者还确定了 12 名不相关的 PGD6 患者，其中 7 人发生了 GCT。总体而言，研究结果表明 PDB6 与发生 GCT 的风险增加有关。

▼ 遗传

Divisato 等人报道的家庭中 PDB6 的遗传模式（2016）与常染色体显性遗传一致。

▼ 分子遗传学

在一个患有 PDB6 的大意大利家庭的受影响成员中，Divisato 等人（2016）鉴定了 ZNF687 基因中的杂合错义突变（P937R; 610568.0001）。通过全外显子组测序发现并通过 Sanger 测序确认的突变位于候选连锁区域内，并与家族中的疾病分离。随后在来自另一个患有该疾病的意大利家庭的受影响个体、另外 7 名合并 GCT 的 PDB6 患者和 5 名没有 GCT 的 PD 患者中发现了相同的突变。大多数患者是意大利血统，单倍型分析表明大多数患者存在创始人效应。与对照组相比，来自 P937R 突变患者的细胞在细胞核中显示出较高水平的蛋白质，而在细胞质中则较少，这表明该突变导致该转录因子在细胞核中的可用性增强，从而导致功能获得。与对照相比，ZNF687 在患者外周血细胞以及患者肿瘤组织中也上调。与对照组相比，患者破骨细胞显示出更多的细胞核和更大的表面积，这与佩吉特病一致。一种不同的杂合错义突变（S242I；610568.0002）在一个意大利家庭的 3 名成员中发现，PDB6 没有 GCT。由于 SQSTM1（ 601530 ） 突变，PDB3（ 167250 ）患者外周血中 ZNF687 的表达也增加，这表明无论遗传背景如何，它都可能参与佩吉特病的发病机制。总体而言，ZNF687 突变与严重的 PDB 表型相关，并且发生在Divisato 等人筛选的疾病的常染色体显性遗传的约 10% 的家族病例中（2016），而在散发性 PDB 患者中发生率较低（0.3% 至 0.6% 的病例）。