免疫缺陷 37 ; B 细胞 CLL/淋巴瘤 10

BCL10 基因编码 CBM 复合体的一个成员，该复合体还包含含有半胱天冬酶募集结构域（CARD）的家族转换因子，例如 CARD9（ 607212 ）和 MALT1（ 604860 ）。CBM 复合物在刺激淋巴、骨髓和上皮细胞上的各种受体后参与 NFKB（参见164011）激活，因此在免疫系统中发挥作用。BCL10 在不同细胞类型中形成具有不同 CARD 蛋白的异源三聚体（Torres 等人总结，2014）。

▼ 克隆与表达

黏膜相关淋巴组织的 B 细胞淋巴瘤（MALT 淋巴瘤）是结外部位最常见的淋巴瘤形式，大多数情况下发生在胃黏膜中（Isaacson 和 Spencer，1995）。低级别恶性 MALT 淋巴瘤的细胞遗传学研究确定了染色体 1p22 的异常，特别是易位 t（1;14）（p22;q32），这是不常见但经常发生的事件（Wotherspoon 等人，1992 年）。威利斯等人（1999）从一例低级别 MALT 淋巴瘤病例中克隆到（1;14）（p22;q32）易位断点，并在新基因 BCL10 的启动子上游确定了一个复发性断点。BCL10 基因编码 233 个氨基酸的预测蛋白质，是马疱疹病毒 2 基因（E10）的细胞同源物；两者都含有与几种凋亡分子中发现的同源的氨基末端半胱天冬酶募集结构域（CARD）。发现 BCL10 在所有检查的正常和恶性组织中表达为 4.2 kb 的转录本。

▼ 基因功能

威利斯等人（1999）发现 BCL10 和 E10 激活核因子 kappa-B（NFKB; 164011 ）但导致 293 细胞凋亡。

托姆等人（1999）对 E10 基因产物及其细胞同源物 BCL10 进行了表征，他们分别将其命名为病毒和细胞 CARMEN（含 CARD 的分子增强 NFKB）。尽管病毒和细胞蛋白各自包含一个 N 端 CARD 结构域，它们通过它相互作用，但它们在 C 端延伸方面存在差异。他们确定只有病毒 E10 蛋白与 TRAF6（ 602355 ）结合，并在过度表达后诱导 JNK（ 601158 ）和 NFKB 激活。他们发现 BCL10 不影响病毒蛋白的激活潜力。

Lucas 等人使用啮齿动物和人类细胞（2001）发现小鼠 Bcl10 通过 IKK 复合物激活 NF-kappa-B 信号传导（见600664）。Bcl10 不直接与 IKK 复合物相互作用，而是与 MALT1 的 Ig 样结构域相互作用并促进 MALT1 寡聚化。MALT1 寡聚化激活其 C 末端半胱天冬酶样结构域，从而刺激 IKK 复合物并激活下游 NF-kappa-B 信号传导。

Woo 等人使用哺乳动物 2-杂交和体外结合试验（2004）表明人类 BINCARD（CARD19; 617726 ）和 BCL10 的 CARD 相互作用。转染的 HeLa 细胞中的免疫荧光分析显示 BINCARD 在与 BCL10 共表达后从细胞核重新分布到细胞质。BINCARD 在荧光素酶报告基因测定中抑制 BCL10 介导的 NF-kappa-B 表达激活，磷酸酶测定表明 BINCARD 降低了 BCL10 的磷酸化。Jurkat T 细胞中的 BINCARD 表达抑制了由 T 细胞活化诱导的 BCL10 磷酸化。作者提出 BINCARD 通过抑制 BCL10 磷酸化负向调节 NF-kappa-B 活性，从而抑制 BCL10 介导的 NF-kappa-B 活化。

Wegener 等人使用生化和遗传方法（2006）证明 IKKB（IKBKB; 603258 ）对调节 CARMA1（CARD11; 607210 ）-BCL10-MALT1（ 604860 ）（CBM）复合物至关重要。他们发现 IKKB 不仅是初始复合物形成所必需的，而且也是通过 BCL10 的 C 末端磷酸化来触发 BCL10 和 MALT1 的脱离所必需的，从而对 T 细胞受体信号传导产生负面影响。韦格纳等人（2006）提出了一个模型，其中 IKKB 与静息 T 细胞中的 BCL10-MALT1 相关。T 细胞活化后，蛋白激酶 C-theta（PRKCQ; 600448）磷酸化 CARMA1 并诱导 CARMA1 与 BCL10-MALT1 结合。BCM 复合物的形成通过激活 IKKG（IKBKG; 300248）诱导 IKK 的最大激活。IKKB 在其 MALT1 相互作用域中磷酸化 BCL10，导致 BCL10 和 MALT1 解离，导致 NFKB 信号传导和细胞因子产生减弱。

▼ 测绘

威利斯等人（1999）将 BCL10 基因对应到染色体 1p22。

▼ 分子遗传学

BCL10 基因的体细胞突变

威利斯等人（1999）发现在粘膜相关淋巴组织的 B 细胞淋巴瘤（MALT 淋巴瘤）中表达的 BCL10 表现出移码突变，导致 CARD 远端截断。截短的 BCL10 激活 NFKB 但不诱导细胞凋亡。野生型 BCL10 抑制了转化，而突变型则失去了这种活性并表现出功能获得性转化活性。对 135 例 B 细胞和 20 例不同组织学亚型的 T 细胞系淋巴瘤的 PCR-SSCP 分析显示，70 例（45%）存在异常迁移带。10 例此类 MALT 淋巴瘤和滤泡性非霍奇金淋巴瘤病例的序列异常显示，在没有 1p22 染色体易位的情况下，两种亚型中的 BCL10 突变截断。对来自其他形式恶性肿瘤患者的 87 个细胞系进行了 BCL10 突变检测。156240 ）和所有 3 个雄性生殖细胞肿瘤（TGCT; 273300 ）细胞系均表现出 BCL10 突变，而在一组 15 个乳腺癌（ 114480 ）、11 个胰腺癌（ 260350 ）和 15 个肺癌细胞系中未发现突变。BCL10 突变见于 25 个结肠腺癌细胞中的 2 个（ 114500 ）和 18 个白血病和淋巴瘤细胞系中的 2 个。威利斯等人（1999）得出结论，BCL10 通常可能参与人类恶性肿瘤的发病机制。

法克鲁丁等人（1999）对一组 59 个雄性生殖细胞肿瘤（MGCT）中的 BCL10 编码区进行了突变分析；41 个原发性肿瘤和 18 个细胞系，包括先前由Willis 等人（1999）研究的相同的 3 个细胞系，15 个 MALT淋巴瘤和 15 种滤泡性淋巴瘤）。然后通过 SSCP 在配对的正常肿瘤 DNA 中分析 SSCP 在 MGCT 和淋巴瘤中检测到的构象变化；在所有情况下都发现了相同的 SSCP 变体，这表明这些代表了遗传多态性。Willis 等人先前研究的 3 种 MGCT 细胞系中 BCL10 的测序（1999）显示没有突变。法克鲁丁等人（1999）注意到他们的数据与Willis 等人报告的结果不一致（1999）, 并得出结论 BCL10 不是 MGCT 或 B 细胞淋巴瘤中 1p22 的靶肿瘤抑制基因。

Van Schothorst 等人（1999）在一系列 TGCT 衍生的和相关的细胞系中筛选了 BCL10 基因的外显子 2 和 3，包括Willis 等人先前研究的 3 个 GCT 细胞系（1999），以及原发性肿瘤。SSCP 对基因组 DNA 或 PCR 扩增片段的限制性内切酶消化分析未检测到异常。Van Schothorst 等人（1999）得出结论，在大多数情况下，如果有的话，TGCT 中基因组事件对 BCL10 的失活并不涉及。

李等人（1999）使用从 439 个石蜡包埋的肿瘤组织样本的恶性和正常细胞中提取的 DNA，通过 PCR-SSCP 分析 BCL10 基因，其中包括 120 个恶性淋巴瘤和 78 个 GCT。异常迁移条带的富集和直接测序导致在 439 个样本中的 6 个（1.4%）中鉴定出体细胞突变：120 个恶性淋巴瘤中的 4 个（3.3%），包括 2 个弥漫性大 B 细胞淋巴瘤（DLBCL），1 个 MALT淋巴瘤，1 例血管中心性 T 细胞淋巴瘤，以及 78 例 TGCT 中的 2 例（2.6%）（均为成熟畸胎瘤；参见例如603517.0018）。在分析的其他实体瘤中未发现突变，包括恶性间皮瘤、喉鳞状细胞癌、乳腺癌、胃癌、肝细胞癌和结直肠腺癌。李等人（1999）得出结论，BCL10 可能偶尔参与淋巴瘤和 TGCTs 的发病机制，但突变的缺失或低频率表明 BCL10 被其他机制失活，或者它不是人类肿瘤中染色体 1p22 缺失的唯一靶标。

柿沼等人（2001）发现 49 例日本 TGCT 中有 21 例（42%）的 1p 染色体杂合性缺失，包括 28 例精原细胞瘤中的 12 例（43%）和 21 例非精原细胞瘤 GCT 中的 8 例（38%）。尽管检测到 4 个 SNP，但 SSCP 和直接测序在任何肿瘤中均未发现体细胞突变。

井上等人（2006 年）分析了 4 个 BCL10 SNP，之前由Kakinuma 等人在日本 TGCT 中发现（2001），在 73 名 TGCT 患者和 72 名对照中。在患者和对照之间没有观察到任何 4 个 SNP 的显着差异。然而，与仅患有局部疾病的患者相比，患有转移性疾病的 GCT 患者更可能携带外显子 1：13G-T（A5S；调整优势比，6.25 和 p = 0.040）或 24C-中 2 个 SNP 中的任何一个的次要等位基因。 G（L8L；调整优势比，4.63，p = 0.015）。井上等人（2006）得出结论，外显子 1 中的这些 BCL10 多态性可能在进展到晚期 TGCT 中发挥作用。

免疫缺陷 37

Torres 等人在一个男孩，由厄瓜多尔的近亲出生，患有免疫缺陷 37（IMD37; 616098 ）（2014）鉴定了 BCL10 基因（ 603517.0019 ）中的纯合突变，导致蛋白质完全丢失。该突变是通过全外显子组测序发现的。患者在婴儿期出现反复细菌和病毒感染，并在 3 岁时死亡。实验室研究显示低丙种球蛋白血症和记忆 B 和记忆 T 细胞严重缺乏，主要是循环幼稚细胞。患者成纤维细胞通过 TLR4 显示受损的 NFKB 信号传导（ 603030）与对照组相比，患者 B 细胞和 T 细胞在对刺激的反应中分别表现出发育和增殖受损。骨髓细胞似乎没有受到影响，细胞因子的产生与对照相似。BCL10 缺乏的影响取决于信号通路，并且对于某些通路，受影响的细胞类型。

▼ 动物模型

鲁兰等人（2001）表明，三分之一的 Bcl10 -/- 小鼠胚胎发展为无脑畸形，导致胚胎致死。令人惊讶的是，Bcl10 -/- 细胞在体内和体外都保留了对各种凋亡刺激的敏感性。然而，幸存的 Bcl10 -/- 小鼠严重免疫缺陷，并且 Bcl10 -/- 淋巴细胞在抗原受体或肉豆蔻酸佛波醇（PMA）/离子霉素诱导的活化方面存在缺陷。早期酪氨酸磷酸化、丝裂原活化蛋白激酶（MAPK；见604921）和激活蛋白 1（AP1；165160）激活和钙信号在突变淋巴细胞中是正常的，但抗原受体诱导的 NFκB 激活不存在。因此，作者得出结论，BCL10 作为淋巴细胞增殖的正调节因子，将 B 和 T 细胞中的抗原受体信号转导与 NFKB 激活特异性连接起来。

通过破坏编码 CARD 结构域的 Bcl10 基因的外显子 3，Xue 等人（2003）产生了缺乏 Bcl10 的健康、可生育的小鼠。流式细胞术和免疫组织化学分析表明滤泡、边缘区和 B1 B 细胞的数量减少。滤泡和边缘区 B 细胞无法增殖，并且边缘区 B 细胞无法激活 Nfkb 以响应脂多糖。突变小鼠在感染肺炎链球菌后无法存活。薛等人（2003）得出结论，BCL10 对所有成熟 B 细胞亚群的发育至关重要。

▼ 等位基因变体（ 19 个示例）：

.0001 麦芽淋巴瘤，躯体
间皮瘤，体细胞，包括
雄性生殖细胞肿瘤，体细胞，包括
BCL10，1-BP INS，499T
在 2 例 MALT 淋巴瘤（ 137245 ）、间皮瘤患者的 M25 细胞系（ 156240 ）和 Tera-2 睾丸生殖细胞肿瘤细胞系（ 273300 ）中，Willis 等人（1999）发现 499insT 突变导致 BCL10 的密码子 167 发生移码。

法克鲁丁等人（1999）在 Tera-2 GCT 细胞系中对 BCL10 进行了测序，之前由Willis 等人研究过（1999），但没有发现突变。

Van Schothorst 等人（1999）筛选了 Tera-2 GCT 细胞系和间皮瘤衍生细胞系 M25 中 BCL10 基因的外显子 2 和 3，这两个细胞均由Willis 等人先前研究过（1999）并发现携带 499insT 突变。SSCP 对基因组 DNA 或 PCR 扩增片段的限制性内切酶消化分析未检测到异常。

.0002 麦芽淋巴瘤，躯体
BCL10，1-BP INS，163A
在 MALT 淋巴瘤（ 137245 ）的情况下，Willis 等人（1999）发现 163insA 突变导致 BCL10 的密码子 55 发生移码。

.0003 麦芽淋巴瘤，躯体
BCL10，1-BP DEL，345A
在 2 例 MALT 淋巴瘤（ 137245 ）中，Willis 等人（1999）发现 345delA 突变导致 BCL10 的密码子 115 发生移码。

.0004 滤泡性淋巴瘤，体细胞
BCL10，2-BP INS，428TT
在滤泡性淋巴瘤（ 605027 ）的情况下，Willis 等人（1999）发现 428insTT 突变导致 BCL10 的密码子 143 发生移码。

.0005 滤泡性淋巴瘤，体细胞
BCL10，1-BP INS，231A
在滤泡性淋巴瘤（ 605027 ）的情况下，Willis 等人（1999）发现 231insA 突变导致 BCL10 的密码子 77 发生移码。

.0006 滤泡性淋巴瘤，体细胞
BCL10、17-BP DEL、NT525
在滤泡性淋巴瘤（ 605027 ）的情况下，Willis 等人（1999）发现一个 525del17 突变导致 BCL10 的密码子 175 发生移码。

.0007 滤泡性淋巴瘤，体细胞
BCL10, 1-BP DEL, 410A
在滤泡性淋巴瘤（ 605027 ）的情况下，Willis 等人（1999）发现了一个 410delA 突变，导致 BCL10 的密码子 137 发生移码。

.0008 滤泡性淋巴瘤，体细胞
BCL10，1-BP INS，398T
在滤泡性淋巴瘤（ 605027 ）的情况下，Willis 等人（1999）发现 398insT 突变导致 BCL10 的密码子 133 发生移码。

.0009 滤泡性淋巴瘤，体细胞
BCL10、3-BP DEL、GLU210DEL
在滤泡性淋巴瘤（ 605027 ）的情况下，Willis 等人（1999）发现一个 3 bp 的缺失导致 BCL10 的 glu210 缺失。

.0010 T 细胞急性淋巴细胞白血病，体细胞
结肠癌，躯体癌，包括
BCL10，1-BP INS，136A
在来自 T 细胞急性淋巴细胞白血病患者的细胞系（见613065）和来自结肠癌患者的细胞系（114500）中，Willis 等人（1999）发现 136insA 突变导致 BCL10 的密码子 46 发生移码。

.0011 SEZARY 综合征，躯体
BCL10, 1-BP DEL, 428T
在来自 Sezary 综合征患者的细胞系中，Willis 等人（1999）发现 428delT 突变导致 BCL10 的密码子 143 发生移码。

.0012移至 603517.0010

.0013移至 603517.0001

.0014 间皮瘤，躯体
BCL10, 1-BP DEL, 136A
在来自间皮瘤患者（ 156240 ）的细胞系中，Willis 等人（1999）发现 136delA 突变导致 BCL10 的密码子 43 发生移码。

.0015移至 603517.0001

.0016 雄性生殖细胞肿瘤，体细胞
BCL10、ARG58GLY
在来自生殖细胞肿瘤患者的 Tera-1 细胞系中，Willis 等人（1999）在 BCL10 基因的外显子 2 中发现 172C-G 颠换，导致 arg58 到甘氨酸（R58G）突变。

.0017 雄性生殖细胞肿瘤，体细胞
BCL10、ARG58TER
在来自生殖细胞肿瘤患者的 GCT-44 细胞系中，Willis 等人（1999）在 BCL10 基因的外显子 2 中发现了 172C-T 转换，导致 arg58 到 ter（R58X）取代。

法克鲁丁等人（1999）在 GCT-44 细胞系中对 BCL10 进行了测序，之前由Willis 等人研究过（1999），但没有发现突变。

Van Schothorst 等人（1999）筛选了 GCT-44 细胞系中 BCL10 基因的外显子 2 和 3，但通过 SSCP 对基因组 DNA 或 PCR 扩增片段的限制性内切酶消化分析未检测到异常。

.0018 睾丸畸胎瘤，躯体
BCL10、THR161MET
在从成熟睾丸畸胎瘤的石蜡包埋组织中获得的恶性细胞中（见273300），Lee 等人（1999）确定了 BCL10 基因的外显子 3 中的 588C-T 转换，导致 thr161-to-met（T161M）取代。

.0019 免疫缺陷 37（1 名患者）
BCL10，IVS1DS，GA，+1
Torres 等人在一个男孩，由厄瓜多尔的近亲出生，患有免疫缺陷 37（IMD37; 616098 ）（2014）确定了 BCL10 基因（IVS+1G-A）的内含子 1 中的纯合 G 到 A 转换，导致剪接位点缺陷和患者细胞中完全没有蛋白质。通过全外显子组测序发现并通过 Sanger 测序确认的突变与家族中的疾病分离，并针对 1000 Genomes Project 和 Exome Variant Server 数据库进行过滤。