小诱导细胞因子 B 亚家族，成员 13

趋化因子构成一个小的（约 8 至 14 kD）趋化细胞因子家族，它们在炎症期间指导白细胞的迁移，并可能参与淋巴细胞向滤泡和 T 细胞区域的组成性归巢。它们通过与一组 7 跨膜 G 蛋白偶联受体的相互作用发挥作用。根据 4 个保守半胱氨酸残基中前 2 个的排列，趋化因子分为 2 个主要亚家族，CXC 和 CC；这两个半胱氨酸在 CXC 趋化因子中被一个氨基酸隔开，在 CC 趋化因子中相邻。根据与 CXC 基序相邻和 N 末端是否存在 glu-leu-arg 序列，CXC 趋化因子进一步细分为 ELR 和非 ELR 类型。ELR 类型对中性粒细胞具有趋化性，而非 ELR 类型对淋巴细胞具有趋化性（总结如下：Zlotnik 和 Yoshie，2000 年）。

▼ 克隆与表达

Burkitt 淋巴瘤受体 1（BLR1；601613 ），也称为 CXCR5，在 Burkitt 淋巴瘤细胞和 B 淋巴细胞上高度表达。为了识别 BLR1 的配体，Legler 等人（1998）在 EST 数据库中搜索 CXC 趋化因子基序，并通过使用脾 cDNA 进行 PCR 分析，克隆了编码 BCA1（B 细胞吸引趋化因子 1）的 cDNA。序列分析预测，109 个氨基酸的 BCA1 蛋白包含一个 22 个氨基酸的信号序列和一个精氨酸残基，紧邻 4 个半胱氨酸残基中的第一个残基，这是 CXC 趋化因子的典型特征。Northern 和 RNA 斑点印迹分析检测到 1.4-kb BCA1 转录本的组成型表达，在肝脏中表达最高，其次是脾脏、淋巴结、阑尾和胃；在唾液腺和乳腺中检测到较低的表达，而在任何其他组织中均未检测到表达。

通过搜索 EST 数据库，Gunn 等人（1998）鉴定了编码 BCA1 的小鼠和人类 cDNA，他们将其称为 BLC（B 淋巴细胞趋化因子）。序列分析表明，人 BLC 与小鼠 BLC 具有 64% 的氨基酸相似性。

▼ 基因功能

莱格勒等人（1998）发现 BCA1 而不是其他 CXC 或 CC 趋化因子诱导表达 BLR1 的 B 细胞而不是 T 细胞、单核细胞或中性粒细胞的趋化性。

B 淋巴细胞在次级淋巴器官中富含 B 细胞的区室（滤泡或 B 区）之间再循环，以检测抗原。抗原结合后，B 细胞移动到 B 区和 T 区的边界，与 T 辅助细胞相互作用。赖夫等人（2002）证明抗原结合的 B 细胞增加了 CCR7（ 600242 ）的表达，这是 T 区趋化因子 CCL19（ 602227 ）和 CCL21（ 602737）的受体），并且它们对两种化学引诱剂的反应性都增加了。在缺乏淋巴样 CCL19 和 CCL21 趋化因子的小鼠中，或在缺乏 CCR7 的 B 细胞中，抗原结合不能导致向 T 区移动。使用逆转录病毒介导的基因转移，作者证明增加的 CCR7 表达足以将 B 细胞引导至 T 区。反过来，CXCR5（B 区趋化因子 CXCL13 的受体）的过表达足以克服抗原诱导的 B 细胞向 T 区的移动。赖夫等人（2002）得出结论，他们的发现定义了 B 细胞对抗原的重新定位机制，并确定细胞在体内的位置可以通过对在不同但相邻区域中产生的化学引诱物的反应平衡来确定。

滤泡性淋巴瘤位于淋巴组织中，并概括了正常次级滤泡的结构。趋化因子/趋化因子受体对 CXCL13/CXCR5 是淋巴滤泡内 B 细胞结构组织所必需的。胡森等人（2002）表明 CXCL13 由滤泡性淋巴瘤细胞分泌，这些细胞也表达 CXCR5 并响应 CXCL13 迁移。在 CXCL13 和 CXCL12（ 600835 ）之间观察到协同效应，这是一种由淋巴组织中的基质细胞产生的趋化因子。滤泡性淋巴瘤细胞产生 CXCL13 和基质细胞产生 CXCL12 似乎指导和参与特定解剖部位内滤泡性淋巴瘤细胞的积累。

陈等人（2003）研究了原发性眼内 B 细胞淋巴瘤（PIOL）眼中趋化因子和趋化因子受体的表达。所有 3 只 PIOL 眼均表现出相似的病理学，在视网膜色素上皮（RPE）和布鲁赫膜之间具有典型的弥漫性大 B 淋巴瘤细胞。眼睛还显示出与淋巴瘤细胞中 CXCR4（ 162643 ）和 CXCR5 表达相似的趋化因子谱。CXCL13 和 CXCL12 转录物仅在 RPE 中发现，而不在恶性细胞中发现。在正常对照眼的 RPE 细胞上未检测到趋化因子表达。由于在 PIOL 眼中的 RPE 和恶性 B 细胞中发现了对 B 细胞具有选择性的趋化因子和趋化因子受体，因此抑制 B 细胞趋化剂可能是未来治疗 PIOL 的策略。

Pachner 等人使用莱姆神经疏螺旋体病（LNB）的非人类灵长类动物模型（ 2001 , 2002 ）证明了 CXCL13 在骨骼肌中的表达被伯氏疏螺旋体感染上调。纳拉扬等人（2005）确定正常人 PBMC 的莱姆抗原刺激（ Pachner, 2005 ）导致上调 CXCL13 mRNA 表达和蛋白质分泌。磁珠分离和流式细胞仪分析证明 CXCL13 活性驻留在树突状细胞中。

生发中心（GC）分为暗区和亮区。位于暗区的 B 细胞称为中心母细胞，其抗体可变基因经历快速增殖和体细胞超突变。然后中心母细胞变得更小、不分裂的中心细胞，并根据其表面抗体对诱导抗原的亲和力在亮区进行选择。亮区还包含隔离抗原的辅助性 T 细胞和滤泡树突状细胞。未能分化导致中心细胞凋亡，而结合抗原并接受 T 细胞的中心细胞有助于从 GC 迁移为长寿浆细胞或记忆 B 细胞。一些中心细胞也可能返回暗区进行进一步的增殖和突变。Allen 等人使用遗传和药理学方法（2004）表明CXCR4对于GC暗区和亮区分离是必不可少的。在存在抗凋亡 BCL2（ 151430 ）的情况下，B 细胞对 CXCR4 配体 CXCL12 以及 CXCL13（CXCR5 的配体）具有强烈的趋化反应。CXCL12 在暗区更丰富，CXCR4 在中心母细胞上比中心细胞更丰富。相比之下，CXCR5 有助于将细胞引导至 CXCL13 阳性光区，但对于分离 2 个区域不是必需的。正确定位光区需要 CXCL13 和 CXCR5。艾伦等人（2004）得出结论，这些趋化因子及其受体对于细胞移动到 GC 的不同部分和创建 GC 的不同组织学外观至关重要。

Moyron-Quiroz 等人（2004）表明，缺乏脾脏、淋巴结和 Peyer 斑块的小鼠在诱导的支气管相关淋巴组织（iBALT）部位对流感产生强烈的 B 细胞和 T 细胞反应。Cxcl13 和 Ccl21 在 iBALT 形成位点表达。与正常小鼠相比，这些小鼠清除了流感感染并在更高的攻击剂量下存活。Moyron-Quiroz 等人（2004）提出，这些小鼠的免疫反应不仅比全身免疫反应更具保护性，而且病理性也更小。

兰格尔-莫雷诺等人（2007）发现，在没有脾脏和淋巴结的情况下，Ccr7 配体 Ccl19 和 Ccl21（602737）的肺表达对于小鼠对流感病毒感染的局部免疫反应至关重要。Ccr7 配体和 Cxcl13 对 iBALT 的形成至关重要。荧光显微镜显示这些稳态趋化因子在流感感染小鼠肺部高内皮小静脉的非造血细胞中表达。兰格尔-莫雷诺等人（2007）得出结论，CCL19、CCL21 和 CXCL13 在炎症部位表达，有助于局部淋巴组织的发育，以及适应性免疫反应的启动和扩展。

穆勒等人（2007）表明 CCL21 和 CXCL13 在免疫反应期间通过细胞因子干扰素-γ（ 147570 ）控制的机制在淋巴组织内瞬时下调。这种调节改变了淋巴细胞和树突状细胞在响应淋巴组织中的定位。因此，在趋化因子调节后，T 细胞对第二种不同病原体的反应启动受损。穆勒等人（2007）提出，这种瞬时趋化因子调节可能有助于协调局部细胞结构，从而最大限度地减少对活化淋巴组织中空间和资源的竞争。

Cagigi 等人使用流式细胞术和免疫组织化学（2008）发现人类免疫缺陷病毒（HIV）-1（见609423）血清阳性患者，特别是那些 CD4（ 186940 ）阳性 T 细胞计数低的患者，CXCR5 在 B 细胞上的表达降低，而其配体的表达, CXCL13, 增加。CXCL13 在 B 细胞激活时分泌。CXCL13 阳性 B 细胞存在于 HIV-1 血清阳性患者的淋巴结中，但不存在于对照组织中。卡吉吉等人（2008）得出结论，CXCR5 和 CXCL13 的表达改变可能与 HIV-1 感染期间的 B 细胞功能障碍有关。

阿丹等人（2019）使用小鼠模型显示，第 3 组先天淋巴细胞（ILC3）在结核分枝杆菌感染的肺部迅速积累，并与肺泡巨噬细胞的积累相吻合。值得注意的是，缺乏 ILC3 的小鼠表现出早期肺泡巨噬细胞的积累减少和结核分枝杆菌控制减少。阿丹等人（2019）表明 CXCR5（ 601613 ）-CXCL13 轴参与结核分枝杆菌控制，因为感染会上调循环 ILC3 上的 CXCR5 并增加其配体 CXCL13 在人体中的血浆水平。此外，IL23（见605580）依赖的 ILC3 在小鼠中的扩增和 IL17（见603149）和 IL22（605330 ）的产生）被发现是肺 CXCL13、早期先天免疫和肉芽肿内保护性淋巴滤泡形成的关键诱导剂。阿丹等人（2019）得出结论，它们证明了 ILC3 在对结核分枝杆菌感染的免疫中具有早期保护作用。

▼ 测绘

冈恩等人（1998）指出，源自 BLC 序列的 STS 对应到 4q21，靠近编码大多数 CXC 趋化因子的基因。

▼ 动物模型

CXC 趋化因子受体 5（CXCR5）是 BLC 的受体，已知是 B 细胞迁移到脾滤泡所必需的，但归巢到 B 细胞区域和淋巴结的要求仍有待确定。安塞尔等人（2000）证明淋巴结包含 2 种类型的富含 B 细胞的隔室：包含滤泡树突状细胞的滤泡和缺乏此类细胞的区域。安塞尔等人（2000）通过靶向破坏产生缺乏BLC的小鼠。这些小鼠在外周淋巴器官发育方面有严重但不完全渗透的缺陷。大多数小鼠缺乏腹股沟、髂、骶、臂和腋窝淋巴结等。然而，这些淋巴结中的大多数以不同的低频率被发现，其他几个淋巴结正常发育，所有动物都拥有一套完整的肠系膜淋巴结。BLC 缺陷小鼠在外观上与 CXCR5 缺陷小鼠相似。然而，CXCR5 缺陷型小鼠的 Peyer 斑块缺乏程度较轻。Ansel 等人使用这些 BLC 缺陷小鼠（2000）确定 BLC 和 CXCR5 是 B 细胞归巢到淋巴结和脾脏中的滤泡所必需的。他们还发现，大多数淋巴结和 Peyer 斑的发育都需要 BLC。除了介导化学吸引外，BLC 还诱导 B 细胞上调膜淋巴毒素 α-1-β-2（见600978），这是一种促进滤泡树突状细胞发育和 BLC 表达的细胞因子，建立一个被认为对滤泡发育很重要的正反馈回路和稳态。在生发中心，反馈回路被覆盖，B 细胞淋巴毒素 α-1-β-2 的表达由孤立于 BLC 的机制诱导。

安塞尔等人（2002）通过显示缺乏 Cxcl13 的小鼠无法将参与产生低亲和力 IgM 天然抗体的 B1 类 B 淋巴细胞募集到腹膜，包括网膜和胸膜，从而扩展了他们的发现。这些小鼠的脾脏 B1 细胞数量没有变化，外周血水平升高，这表明 CXCL13 在 B1 从血流中输出中很重要。Northern印迹分析确定Cxcl13在胸膜腔、网膜和腹膜巨噬细胞中组成型表达。过继转移实验表明，B1 细胞以 Cxcl13 依赖的方式归巢于网膜。B1 细胞在腹膜中的积累似乎对于促进天然抗体介导的对表达磷酸胆碱（PC）半抗原的病原菌的保护很重要。Cxcl13 -/- 小鼠在腹膜内而非静脉内接种疫苗后产生的抗 PC 抗体水平显着降低。

在莱姆神经疏螺旋体病（LNB）的非人类灵长类动物模型中，Narayan 等人（2005）检测到 IgG 和 Cxcl13 mRNA 在神经和皮肤中的表达最高，其次是肌肉和脊髓，大脑中的水平最低。趋化因子和免疫球蛋白表达水平与组织中伯氏疏螺旋体负荷水平相关。免疫组织化学分析表明，在持续感染的猕猴的各种组织中，神经细胞和巨噬细胞/树突状细胞中存在高水平的 Cxcl13。纳拉扬等人（2005）得出结论，感染组织的神经系统细胞内持续产生 Cxcl13 和 IgG，这是异位生发中心的 2 个特征，是 LNB 的明确特征。