远端关节弯曲，2B1型

2B1 型远端关节弯曲（DA2B1）是由染色体 11p15 上的 TNNI2 基因（ 191043 ）的杂合突变引起的，因此该条目使用了数字符号（#）。

▼ 说明

远端关节弯曲症是一种临床和遗传异质性疾病，其特征是拳头紧握、手指重叠、弯曲、尺骨偏斜和出生时足部畸形。它是一种原发性肢体畸形，没有原发性神经或肌肉疾病。DA1 与其他异常无关，而其他形式的 DA 具有额外的表型特征（Bamshad 等，1996）。DA2B 中的先天性挛缩（Sheldon-Hall 综合征，SHS）与 DA1 中观察到的相似，但受影响的个体往往有更突出的鼻唇沟、下斜的睑裂和小嘴。DA2B 被认为是最常见的远端关节弯曲疾病（Bamshad 等人总结，2009）。

有关远端关节弯曲的一般表型描述和遗传异质性的讨论，请参见 DA1（ 108120 ）。

▼ 临床特征

克拉科维亚克等人（1997）报道了一个家族，其中 5 代中的 21 个人患有一种称为 DA2B 的疾病，其特征介于 DA1 和 DA2A 之间（ 193700 ）。临床特征包括三角形脸、下倾的睑裂、附着的耳垂、突出的鼻唇沟、小嘴、小下颌、拱形上颚、颈带、身材矮小、严重的弯曲指、尺骨偏差和垂直距骨和/或马蹄内翻足。嘴巴和下巴的形状与 DA2A 不同（也称为 Freeman-Sheldon 综合征；FSS）；没有家庭成员在出生时有喂养困难或接受过口腔矫正手术，这几乎是 FSS 儿童的普遍特征。

克拉科维亚克等人（1998）报道了另外 3 个 DA2B 家族，其特征是屈曲、尺偏、垂直距骨、马蹄足、小嘴、突出的鼻唇沟、小下巴和三角脸。作者回顾了Moore 和 Weaver（1989）、Kawira 和 Bender（1985）报告的 3 个家庭以及Freeman 和 Sheldon（1938）报告的第二例 FSS 的发现，并得出结论，他们也患有 DA2B。在一个家庭的 3 代甚至可能 4 代人中，摩尔和韦弗（1989）观察到与面部不对称、眼距过大、下斜睑裂、高鼻梁、颧骨发育不全、小颌畸形、高度拱起的上颚、下巴凹陷和耳朵后角相关的远端关节弯曲。

Reiss 和 Sheffield（1986）描述了一个家庭，其中 3 个姐妹和其中一个姐妹的儿子和女儿具有 II 型关节弯曲的各种特征：唇裂和腭裂、小颌、上睑下垂、蹼颈、脊柱侧凸和身材矮小。所有患有远端关节弯曲的人都有牙关紧闭。

金伯等人（2006）报道了一个 3 代瑞典家庭，其中 5 名成员患有先天性远端关节弯曲。所有人都有先天性手脚挛缩，大多数人有先天性髋关节脱位。其中 4 名患者为成年人，并有其他特征，包括近端关节挛缩、颈部肌肉短、小腿瘦和屈曲。成年人的血清肌酸激酶也轻度升高，但没有临床肌肉无力。肌肉活检显示主要影响 2 型纤维的肌病变化。该家族的一些表型特征与 DA2B 中的经典特征相似，例如睑裂狭窄和张口受限，但身高正常且面部受累轻微。遗传分析确定了 TNNI2 基因中的杂合突变（ 191043.0004），确认 DA2B1 的诊断。

李等人（2013）描述了一个中国家庭的 3 名成员患有远端关节挛缩症。先证者有双侧和对称的远端肢体先天性挛缩。她的双手第 2 和第 5 指弯曲，手指尺侧偏斜，屈曲折痕缺失和发育不全，在几次手术矫正后拇指紧握。她的脚有扁平足，脚趾 2-5 弯曲，大脚趾横向旋转。面部异常包括小嘴、突出的鼻唇沟、下斜的睑裂和睑裂。先证者的姐妹和儿子表现出相似的特征。李等人（2013）诊断出患有 Freeman-Sheldon 综合征的患者（DA2A; 193700）但注意到患者中不存在该疾病的许多特征。分子分析证实了 DA2B1 的诊断。

▼ 测绘

在一个拥有 DA2B 的大家庭中，Krakowiak 等人（1997）将疾病位点定位到染色体 11p15.5。用标记 D11S922 在 theta = 0.0 时观察到 5.31 的阳性 lod 分数，重组体将基因定位到酪氨酸羟化酶基因（TH; 191290 ）和端粒之间约 3.5 至 6.5 cM 的区域。在 theta = 0.0 时，对其他无关家族的分析将 lod 得分提高到 6.45，并建议 DA2B 的连锁同质性。

▼ 分子遗传学

宋等人（2003）确定 DA2B1 是由 TNNI2 基因的杂合突变引起的（ 191043.0001 - 191043.0002 ）。

在患有 DA2B 的 3 代瑞典家庭的 5 名受影响成员中，Kimber 等人（2006）在 TNNI2 基因中发现了一个杂合的 3-bp 框内缺失（c.526delAAG; 191043.0004 ）。在 9 个受 DA2B 影响的中国大家庭中，Jiang 等人（2006）在 TNNI2 基因中发现了相同的框内缺失，他们将其报告为 c.523delAAG。该家庭共有 32 名受影响的人，跨越 7 代。有明显的表型变异性，范围从仅轻微的弯曲指到严重的手足受累并伴有面部异常。

在 DA2B 家族的受影响成员中，Shrimpton 和 Hoo（2006）在 TNNI2 基因（ 191043.0005 ）中发现了一个杂合的 3-bp 缺失。

在 DA2B 家族的受影响成员中，Li 等人（2013）鉴定了 TNNI2 基因中的杂合错义突变（I165F; 191043.0006 ）。该突变与家族中的表型分离。

▼ 发病机制

在体外研究中，Robinson 等人（2007）证明 TNNI2 R174Q（ 191043.0001 ）和 R156X（ 191043.0002 ）突变和 TNNT3 突变 R63H（ 600692.0001 ）在肌节蛋白激活的肌球蛋白 ATP 酶测定中随着 ATP 酶活性的增加而导致功能增益，反映了钙敏感性增加并与增加收缩力。在患者中，Robinson 等人（2007）得出的结论是，这种突变会导致发育中的肌肉张力增加，从而通过主动过程而不是被动过程导致挛缩和肢体畸形。这些发现暗示肌肉功能紊乱是 DA2B 的致病机制。

▼ 命名法

DA2B 不同于Hall 等人以前称为 DAIIB 的疾病（1982 年）。DAIIB 在Bamshad 等人的修订分类方案中更名为 DA5（ 108145 ）（1996 年）。

▼ 历史

Klemp 和 Hall（1995）描述了一个毛利人家族，其中主要的远端关节弯曲表现出明显的表达变异性。指示病例是一名毛利丛林人，他出现严重的先天性椎管狭窄和远端关节弯曲的表现。一个儿子和2个姐妹，以及一个姐妹的2个儿子和第二个的2个女儿，肯定受到影响。两名受影响的成员有严重的手足受累以及颅面变化，符合 Freeman-Sheldon 综合征（ 193700 ）的诊断。