性腺功能减退症 22 伴有或不伴有嗅觉障碍

伴有或不伴有嗅觉丧失（HH22） 的促性腺功能减退症 22 是由染色体 7q31 上FEZF1 基因（ 613301 ） 的纯合突变引起的。

▼ 说明

先天性特发性低促性腺激素性性腺功能减退症（IHH） 是一种疾病，其特征是 18 岁时性成熟缺失或不完全，伴有低水平的循环促性腺激素和睾酮，且下丘脑-垂体轴无其他异常。特发性低促性腺激素性腺功能减退症是由促性腺激素释放激素（GNRH; 152760 ） 的孤立缺陷引起的） 发布、操作或两者兼而有之。其他相关的非生殖表型，如嗅觉丧失、腭裂和感觉神经性听力损失，以不同的频率发生。在嗅觉丧失的情况下，特发性低促性腺激素性性腺功能减退症被称为“卡尔曼综合征（KS）”，而在嗅觉正常的情况下，它被称为“正常的特发性促性腺激素性性腺功能减退症（nIHH）”（由Raivio 等人总结., 2007 年）。因为已发现家庭将 KS 和 nIHH 分开，所以该疾病在此被称为“伴有或不伴有嗅觉丧失（HH） 的低促性腺激素性性腺功能减退症”。

有关伴有或不伴有嗅觉丧失的低促性腺激素性性腺功能减退症的遗传异质性的讨论以及这种疾病的寡基因性的讨论，请参见147950。

▼ 临床特征

科坦等人（2014）研究了来自 2 个不相关的近亲库尔德家庭的 4 名患有低促性腺激素性腺功能减退症和嗅觉丧失的患者。在第一个家庭中，先证者是一名 19 岁的男性，他在 14 岁时出现青春期发育障碍。在他接受睾酮和人绒毛膜促性腺激素（HCG；见118850） 并为未下降的睾丸进行了睾丸固定术，他的阴茎发育到正常成人大小，但他的睾丸仍然很小。他 24 岁的姐姐没有乳房发育和原发性闭经，并在 18 岁时开始进行雌激素替代治疗。在第二个家庭中，一名男孩在 2 岁时出现小阴茎和睾丸未降，并接受了 HCG 和睾酮治疗，随后进行了睾丸固定术。14 岁时，双侧睾丸 1 毫升，阴茎 4 厘米，腋毛和阴毛 2 期；GNRH 刺激试验引起了青春期前的反应。他 8.5 岁的弟弟也有小阴茎和睾丸未降，在 HCG 治疗失败后，他在 2 岁时接受了睾丸固定术。他处于青春期前，双侧睾丸 1 毫升，阴茎 3.6 厘米，腋毛和阴毛为 1 期。所有 4 名受影响的人都有嗅觉丧失，如定量气味识别分析所记录，其中包括文化上适当的 20 项测试，并且脑部 MRI 显示两个家庭的先证者的双侧嗅球发育不全。4 名患者均无任何其他畸形特征或发育异常，其父母和其他同胞没有青春期发育或生育问题的病史。

▼ 分子遗传学

科坦等人（2014）对一组 30 名患有促性腺激素性性腺功能减退症和嗅觉丧失的个体进行了全外显子组测序，其中已知卡尔曼综合征相关基因的突变已被排除在外。在来自 2 个不相关的近亲库尔德家族的 4 名受影响的个体中，他们分别鉴定了 FEZF1 基因中错义突变（H278Y；613301.0001）和 1-bp 缺失（c.651delT；613301.0002）的纯合性。在 100 个种族匹配的对照、36 个内部全外显子组或公共 SNP 数据库中未发现在每个家庭中与疾病分离的突变。在 FEZF1 错义突变家族中受影响的同胞中，Kotan 等人（2014）还鉴定了 CCDC141 基因（ 616031 ） 中无义突变（R724X） 的纯合性；未受影响的父母和 3 个未受影响的同胞都是 FEZF1 和 CCDC141 突变的杂合子。