LEBER 先天性黑蒙，IV 型

Leber 先天性黑朦 4（LCA4）是由染色体 17p13 上编码芳烃相互作用蛋白样 1（AIPL1; 604392 ）的基因中的纯合或复合杂合突变引起的。

AIPL1 基因的杂合突变可导致青少年色素性视网膜炎和一种锥杆状营养不良。

▼ 说明

常染色体隐性遗传儿童期发病的严重视网膜营养不良是一组同时影响视杆和视锥细胞的异质性疾病。最严重的病例被称为 Leber 先天性黑蒙（LCA），而侵袭性较小的病例通常被认为是青少年色素性视网膜炎（ Gu et al., 1997 ）。LCA 和色素性视网膜炎之间的各种中间表型是已知的，有时被描述为“早发性严重视杆锥细胞营养不良”或“早发性视网膜变性”（Booij 等人，2005 年）。

有关 Leber 先天性黑蒙的一般表型描述和遗传异质性讨论，请参见 LCA1（204000 ）；对于色素性视网膜炎，见268000；对于锥杆营养不良，见120970。

▼ 临床特征

哈米德等人（2000）研究了一个近亲的巴基斯坦家庭，其中 3 名同胞及其表弟患有 Leber 先天性黑蒙和圆锥角膜。所有受影响的个体从出生就失明，视网膜电图（ERG）显示没有视杆和视锥细胞功能，并且患者还表现出视网膜的骨针状色素沉着。此外，患者在 20 岁之前出现双侧角膜扩张，角膜中央变薄。检查时，中央角膜呈明显的锥形，角膜混浊严重。

索霍基等人（2000）检查了 4 个不相关的 LCA 家族的受影响成员，其中 AIPL1 基因（ 604392 ）发生突变）被发现（见分子遗传学）。来自巴基斯坦家庭的受影响个体从出生就失明，ERG 显示没有视杆和视锥细胞功能，但没有圆锥角膜。眼底检查提示色素性视网膜病变、血管变薄和黄斑变性。在 3 个无关的欧洲家庭中，患者出生时中心视力较差、严重夜盲症和摆动性眼球震颤。ERG 测试显示到生命的第二个十年时出现临界或不可检测的锥体和杆体反应。眼底检查显示广泛的视网膜色素上皮改变，伴有色素聚集、视网膜血管变细、黄斑萎缩和视盘苍白。

网羽等人（2015）汇编了来自 18 个国家的 42 名分子证实的 LCA4 患者的数据。患者年龄范围为 0.5 至 43 岁（中位数为 8 岁）；24名患者小于10，10名小于5岁。模型视力是光感，在 21 名患者中发现，视力范围从无光感到 logMAR 为 0.90。可用于 39 名患者的后极检查结果显示，7 名（18%，年龄范围 0.5-5 岁）后极外观正常，18 名（46%）有视网膜色素变化而没有黄斑萎缩，13 名（33 %）表现出黄斑萎缩。最年轻的黄斑萎缩患者只有 6 岁。在可以获得良好光学相干断层扫描（OCT）图像的 13 名患者中，3 名（23%；1 岁或以下）显示出显着的视网膜外层结构，内段椭圆体层和中央凹处的外核层相对保留，1 名（3 岁）证明了中心凹内段椭圆体层的合格证据。4 名患者中有 3 名是常见 W278X 突变的纯合子（604372.0001）。网羽等人（2015）提出了对年轻 LCA4 患者进行基因治疗的可能性。

▼ 测绘

并非所有显示与 17p13.1 连锁的 LCA 家族在 GUCY2D 基因中都有明显的突变（ 600179 ）；佩罗等人（1996）在 15 个家族中只有 8 个发现了致病的 GUCY2D 突变，显示对应到 17p13.1，这表明在 17p13.1 上可能存在另一个 LCA 基因座。Hameed 等人证实了这一预测（2000）发现具有圆锥角膜的 LCA 在一个近亲巴基斯坦家族中以常染色体隐性方式分离，对应到 D17S849 和 D17S960 之间的 17p13.1——一个排除 GUCY2D 的区域。他们在这个家族 LCA4 中指定了 LCA。

▼ 分子遗传学

在患有 Leber 先天性黑蒙和圆锥角膜对应到染色体 17p13.1 的近亲巴基斯坦家庭的受影响成员中，最初由Hameed 等人研究（2000）并发现 GUC2D 基因（ 600179 ）突变呈阴性，Sohocki 等人（2000）证明了 AIPL1 基因（W278X; 604392.0001 ）中无义突变的纯合性。对另外 14 个 LCA 家族中的 AIPL1 基因的分析揭示了另外 4 个家族，它们是 W278X 和/或 AIPL1 中的其他突变的纯合子或复合杂合子（参见604392.0002 - 604392.0003）和Sohocki 等人（2000）得出结论，AIPL1 基因的突变可能占隐性 LCA 的约 20%。注意到 AIPL1 不在角膜中表达，并且 2 个没有圆锥角膜的 LCA 的受影响成员是 W278X 突变的纯合子，作者认为原始 LCA4 家族的受影响成员中存在圆锥角膜，他们也是纯合子W278X，可能继发于 LCA 引起的揉眼。

为了更普遍地确定遗传性视网膜退行性疾病中 AIPL1 突变的患病率，Sohocki 等人（2000 年）筛选了 512 名患有一系列视网膜退行性疾病的无关先证者的突变。他们确定了 11 个 LCA 家族，其视网膜疾病是由 AIPL1 突变的纯合子或复合杂合子引起的。他们还确定了 2 个明显显性家族中的受影响个体，分别被诊断为青少年色素性视网膜炎或显性锥杆营养不良症，他们是 AIPL1 基因中 12 bp 缺失（ 604392.0004 ）的杂合子。结果表明，AIPL1 突变导致全球约 7% 的 LCA，并可能导致显性视网膜病变。

▼ 动物模型

谭等人（2009）评估了腺相关病毒（AAV）介导的基因替代疗法是否能够改善与 AIPL1 缺陷相关的视网膜变性的光感受器功能和存活率。使用了两种 AIPL1 缺陷小鼠模型：Aipl1-hypomorphic（h/h）小鼠（Aipl1 水平降低和相对缓慢的退化）和 Aipl1-null 小鼠（没有功能性 Aipl1 和非常快速的视网膜退化）。两种表现出不同转导动力学的重组 AAV 假型被用于基因转移。作者在视网膜下注射 AAV2/2 载体 28 周后，在光加速 Aipl1 h/h 模型和 Aipl1-null 小鼠中证明了细胞功能的恢复以及感光细胞和视网膜功能的保存。 AAV2/8 向量。谭等人（2009）确定了基因替代疗法在反映疾病临床谱的不同退化率中的潜力。

基尔施曼等人（2010）仅在 Aipl1 -/- 小鼠的视杆细胞中转基因表达人类 AIPL1。AIPL1 的转基因表达恢复了视杆形态和视杆衍生的视网膜电图反应，但在没有 AIPL1 的情况下视锥细胞是无功能的。锥形光感受器退化，但与 Aipl1 -/- 小鼠相比，速度较慢。这种退化与在 AIPL1 转基因小鼠中观察到的锥体 PDE6（ 180071 ）水平高度降低有关。作者得出的结论是，视锥细胞的正常功能和生存需要 AIPL1。然而，杆状光感受器也可以提供支持，在没有 AIPL1 的情况下部分保护视锥细胞免于快速死亡。