伴有进行性痉挛和脑白质异常的神经发育障碍 ;4-羟基苯丙酮酸二加氧酶样

HPDL 是一种线粒体蛋白，属于金属酶的邻位氧螯合物（VOC）超家族（Husain 等人总结，2020 年）。

▼ 克隆与表达

侯赛因等人（2020）报道人类 HPDL 蛋白含有 371 个氨基酸，与 HPD（ 609695 ）具有序列相似性。它具有预测的 N 端线粒体定位信号和 2 个预测的 VOC 结构域。HPDL 在脊椎动物中是保守的。数据库分析表明人类 HPDL 广泛表达，在中枢和外周神经系统中具有高水平。免疫组织学分析表明，人 HPDL 定位于转染的小鼠 Neuro2A 细胞中的线粒体。

威斯纳等人（2021 年）通过差速离心和分析线粒体部分是否存在 HPDL 以及通过 HPDL 与线粒体免疫荧光标记物的细胞化学共定位，表明 HPDL 定位于 HeLa 细胞的线粒体外膜。

▼ 基因结构

侯赛因等人（2020）报道 HPDL 基因含有 1 个外显子。

▼ 测绘

Gross（2020）基于 HPDL 序列（GenBank BC007293 ）与基因组序列（GRCh38）的比对，将 HPDL 基因对应到染色体 1p34.1。

▼ 分子遗传学

伴有进行性痉挛和脑白质异常的神经发育障碍

Husain 等人在来自 9 个无关家庭（家庭 1-9）的 12 名患有进行性痉挛和脑白质异常的神经发育障碍患者中（NEDSWMA；619026）（2020）鉴定了 HPDL 基因中的纯合或复合杂合突变（参见，例如，618994.0001 - 618994.0005）。通过外显子组测序发现的突变与家族中的疾病分离，并且不存在于 gnomAD 数据库中。有无意义、移码和错义突变。来自一些患者的成纤维细胞的蛋白质印迹分析显示，与对照组相比，HPDL 蛋白水平显着降低，这表明突变导致功能丧失效应。未对变体进行额外的功能研究。这些患者是通过国际合作和 GeneMatcher 从几个医疗中心确定的。

Mitchell 和 Bundey（1997）以及McHale 等人先前报道的与 NEDSWMA 的近亲巴基斯坦亲属的受影响成员（1999），摩根等人（2021）在 HPDL 基因（L176P; 618994.0007 ）中发现了一个纯合错义突变。该突变是通过连锁分析和全外显子组测序相结合发现并通过 Sanger 测序证实的，与亲属的两个分支中的疾病分离。未进行变体的功能研究和患者细胞的研究。Lynex 等人此前曾报道过该家族的一个分支（2004）在 GAD1 基因中具有纯合错义变体（S12C; 605363.0001），但摩根等人的更新报告（2021）注意到 GAD1 变体在家族中没有分离；研究结果表明，HPDL 突变实际上是该家族疾病的原因。

Ghosh 等人在来自 7 个不相关的近亲家庭的 16 名 NEDSWMA 患者中（2021）鉴定了HPDL基因中的纯合或复合杂合突变（参见，例如，618994.0006、618994.0010 - 618994.0013）。通过外显子组测序发现并通过 Sanger 测序确认的突变与家族中的疾病分离。所有突变都发生在 VOC 结构域之一中，预计会影响酶功能。未对患者细胞的变体和研究进行功能研究，但与对照相比，敲除细胞系中的 HPDL 基因导致代谢物的上调和下调，尽管酪氨酸分解代谢似乎不受影响。HPDL-null 细胞的其他研究显示耗氧量减少，这表明对线粒体代谢有影响。作者得出的结论是，这种疾病不仅是一种线粒体神经退行性疾病，而且可能是一种神经代谢疾病，是 HPDL 功能丧失的结果。

常染色体隐性痉挛性截瘫 83

Husain 等人在 3 名中东血统的常染色体隐性痉挛性截瘫 83（SPG83; 619027 ）无关患者（家庭 11-13）中（2020）在 HPDL 基因（G50D; 618994.0006 ）中发现了一个纯合错义突变。另一名 SPG83 无关患者（家族 10）是 HPDL 基因中 2 个突变的复合杂合子。通过外显子组测序发现的突变与家族中的疾病分离。在 gnomAD 数据库中，仅在杂合状态下以低频率发现了 G50D 突变。这些家族的单倍型分析表明存在创始人效应。没有对患者细胞的变体和研究进行功能研究，但作者假设功能丧失效应。

在一个女孩，由近亲苏丹父母（家庭 2）出生，具有 SPG83，Ghosh 等人（2021）在 HPDL 基因中发现了一个纯合 G50D 突变。通过外显子组测序发现并通过 Sanger 测序确认的突变与家族中的疾病分离。未进行变体的功能研究和患者细胞的研究。

导致 SPG3 或 NEDSWMA 的 HPDL 突变

威斯纳等人（2021 年）在来自 25 个不相关家族的 34 个个体中发现了 HPDL 基因的纯合子或复合杂合子突变，这些人具有常染色体隐性遗传 SPG83（10 名患者）或 NEDSWMA（24 名患者）。通过连锁分析、全外显子组测序、全基因组测序和 HPDL 基因测序的组合来鉴定突变。在 25 个家族中鉴定出 28 个突变，其中 12 个是近亲的。最常见的突变是 G50D（ 618994.0006 ），在来自 4 个不相关的近亲家庭（家庭 A、T、F 和 TUE）的 7 名 SPG83 患者中发现。具有 10 种错义突变的 HPDL 的蛋白质水平和亚细胞定位（参见例如 G50D 和 I266T，618994.0009）在该患者队列中鉴定的与转染的 HeLa 细胞中的野生型相当。然而，威斯纳等人（2021）在大肠杆菌中相关 HPD 基因（ 609695 ）的同源位点测试了这些突变的酶促功能，发现酶促功能降低。威斯纳等人（2021）指出，与轻度或中度疾病患者相比，严重疾病患者的 HPDL 截断突变往往更频繁，这表明残留酶活性与表型严重程度之间存在相关性。

▼ 动物模型

戈什等人（2021）发现 Hpdl 缺失的小鼠出现癫痫发作，整体生长不良，并在 15 天前死亡。突变小鼠的大脑比对照组小，并显示出细胞凋亡。没有证据表明酪氨酸分解代谢异常。

▼ 等位基因变体（ 13个精选示例）：

.0001 伴有进行性痉挛和脑白质异常的神经发育障碍
HPDL，4-BP INS，342TGCC
Husain 等人在 2 名同胞中，出生于无关的阿尔及利亚父母（家庭 1），患有神经发育障碍，伴有进行性痉挛和脑白质异常（NEDSWMA；619026）（2020）鉴定了 HPDL 基因中的纯合 4-bp 插入（c.342_343insTGCC，NM_032756.3），预计会导致移码和过早终止（Ala115CysfsTer82）。通过外显子组测序发现的突变与家族中的疾病分离。gnomAD 数据库中不存在该突变。由于 HPDL 是一个单外显子基因，作者假设突变的转录本会逃避无意义介导的 mRNA 衰变，导致蛋白质过早终止和功能丧失。与对照相比，患者成纤维细胞的蛋白质印迹分析显示 HPDL 蛋白水平显着降低。没有进行额外的功能研究。

.0002 伴有进行性痉挛和脑白质异常的神经发育障碍
HPDL、GLY260GLU
Husain 等人的 2 名成年同胞是伊朗近亲父母（家庭 2），患有进行性痉挛和脑白质异常的神经发育障碍（NEDSWMA；619026）（2020 年）在 HPDL 基因中鉴定出纯合 c.779G-A 转换（c.779G-A，NM_032756.3），导致保守残基处的 gly260 到 glu（G260E）取代。通过外显子组测序发现的突变与家族中的疾病分离。gnomAD 数据库中不存在该变体。未进行变体的功能研究和患者细胞的研究。

.0003 伴有进行性痉挛和脑白质异常的神经发育障碍
HPDL、GLN342TER
Husain 等人的 2 岁男孩由近亲叙利亚父母（家庭 4）出生，患有进行性痉挛和脑白质异常的神经发育障碍（NEDSWMA；619026）（2020）鉴定了 HPDL 基因中的纯合 c.1024C-T 转换（c.1024C-T，NM_032756.3），导致 gln342-to-ter（Q342X）取代。通过外显子组测序发现的突变与家族中的疾病分离。gnomAD 数据库中不存在该变体。由于 HPDL 是一个单外显子基因，作者假设突变的转录本会逃避无意义介导的 mRNA 衰变，导致蛋白质过早终止和功能丧失。与对照相比，患者成纤维细胞的蛋白质印迹分析显示 HPDL 蛋白水平显着降低。没有进行额外的功能研究。

.0004 伴有进行性痉挛和脑白质异常的神经发育障碍
HPDL, CYS168TER
Husain 等人在 2 个兄弟中，由无关的德国父母（家庭 6）出生，患有神经发育障碍，伴有进行性痉挛和脑白质异常（NEDSWMA；619026）（2020）鉴定了 HPDL 基因中的复合杂合突变：c.503G-A 转换（c.503G-A，NM_032756.3），导致 cys168-to-ter（C168X）取代和 c.537G- C 颠换，导致 trp179 到 cys（W179C；618944.0005）在保守残基上的取代。通过外显子组测序发现的突变与家族中的疾病分离。gnomAD 数据库中不存在这两种变体。由于 HPDL 是单外显子基因，作者假设无义突变转录本会逃避无义介导的 mRNA 衰变，导致蛋白质过早终止和功能丧失。与对照相比，患者成纤维细胞的蛋白质印迹分析显示 HPDL 蛋白水平显着降低。没有进行额外的功能研究。

.0005 伴有进行性痉挛和脑白质异常的神经发育障碍
HPDL、TRP179CYS
为了讨论 HPDL 基因中的 c.537G-C 颠换（c.537G-C，NM_032756.3），导致 trp179-to-cys（W179C）取代，在 2 兄弟的复合杂合状态下发现Husain 等人的具有进行性痉挛和脑白质异常的神经发育障碍（NEDSWMA; 619026 ）（2020），见618944.0004。

.0006 痉挛性截瘫 83，常染色体隐性遗传
伴有进行性痉挛和脑白质异常的神经发育障碍，包括
HPDL、1-BP DUP、353A HPDL、GLY50ASP
常染色体隐性痉挛性截瘫 83

Husain 等人在 3 名中东血统的常染色体隐性痉挛性截瘫 83（SPG83; 619027 ）无关患者（家庭 11-13）中（2020）在 HPDL 基因中发现了一个纯合的 c.149G-A 转换（c.149G-A，NM_032756.3），导致在高度保守的残基处发生 gly50-to-asp（G50D）取代。通过外显子组测序发现的突变与家族中的疾病分离。它在 gnomAD 数据库中的杂合状态下以低频率被发现。这些家族的单倍型分析表明存在创始人效应。没有对患者细胞的变体和研究进行功能研究，但作者假设功能丧失效应。

在来自 4 个不相关的近亲家庭的 7 名 SPG83 患者中，包括来自 A 家庭的一对同胞，来自 T 家庭的一对同胞和一个母亲叔叔，以及来自 F 和 TUE 家庭的单身患者，与 SPG83，Wiessner 等人（2021）鉴定了 HPDL 基因中 G50D 突变的纯合性。通过连锁分析和 A 家族全外显子组测序、F 和 T 家族全外显子组测序以及 TUE 家族全基因组测序的组合来鉴定突变。所有的父母都被证明是突变携带者。该突变在 gnomAD 数据库中的等位基因频率为 1.018 x 10（-5），并且在 ESP 和 1000 Genomes Project 数据库中不存在。在转染的 HeLa 细胞中具有 G50D 突变的 HPDL 的蛋白质水平和亚细胞定位与野生型相当；然而，威斯纳等人（2021）在大肠杆菌中相关 HPD 基因（ 609695 ）的同源位点（G65D）测试了该突变的酶促功能，发现酶促功能降低。

伴有进行性痉挛和脑白质异常的神经发育障碍

讨论 HPDL 基因中的 G50D 突变，该突变在Ghosh 等人鉴定的 3 名患有进行性痉挛和脑白质异常（NEDSWMA；619026）的神经发育障碍的同胞中以复合杂合状态发现（2021），见618994.0010。

.0007 伴有进行性痉挛和脑白质异常的神经发育障碍
HPDL，LEU176PRO（rs773333490）
Mitchell 和 Bundey（1997）和McHale 等人先前报道的患有神经发育障碍、进行性痉挛和脑白质异常（NEDSWMA; 619026 ）的近亲巴基斯坦亲属的受影响成员（1999），摩根等人（2021）鉴定了 HPDL 基因中的纯合 c.527T-C 转换，导致 leu176-to-pro（L176P）取代。该突变是通过连锁分析和全外显子组测序相结合发现并通过 Sanger 测序证实的，与亲属的两个分支中的疾病分离。在南亚血统的个体中，在 gnomAD 数据库（244,766 个等位基因中的 1 个）中仅发现一次杂合状态的变体。未进行变体的功能研究和患者细胞的研究。Lynex 等人此前曾报道过该家族的一个分支（2004 年）在 GAD1 基因中具有纯合错义变体（S12C；605363.0001 ），但Morgan 等人的更新报告（2021）确定 HPDL 突变实际上是该家族疾病的原因。

.0008 伴有进行性痉挛和脑白质异常的神经发育障碍
HPDL，1-BP DEL，NT256
Wiessner 等人在来自无关近亲家庭的 4 名患者中，包括来自 E 家庭的 3 名同胞和来自 ZK 家庭的 1 名患者，患有神经发育障碍伴进行性痉挛和脑白质异常（NEDSWMA; 619026 ）（2021 年）确定了 HPDL 基因 N 端 β 桶结构域中 1 bp 缺失（c.256del，NM_032756.3）的纯合性，预计会导致移码（Ala86fs）。通过全外显子组测序鉴定突变。该突变在 gnomAD 数据库中的等位基因频率为 4.896 x 10（-6），并且在 ESP 和 1000 Genomes Project 数据库中不存在。未进行功能研究。

在一名 NEDSWMA 患者（D 家庭）中，Wiessner 等人（2021）确定了 HPDL 基因中 2 个突变的复合杂合性：c.256del 和 c.797C-T 转换，导致C 末端 β-桶结构域中的 ile266 到 thr（I266T； 618994.0009 ）取代。该突变通过全外显子组测序鉴定，父母被证明是突变携带者。在 gnomAD 数据库中报告了 I266T 突变的等位基因频率为 8.506 x 10（-6），并且在 ESP 和 1000 Genomes Project 数据库中不存在。在转染的 HeLa 细胞中具有 I266T 突变的 HPDL 的蛋白质水平和亚细胞定位与野生型相当。然而，威斯纳等人（2021）在大肠杆菌中相关HPD基因（609695）的同源位点（I274T）测试了该突变的酶促功能，发现酶促功能降低。

.0009 伴有进行性痉挛和脑白质异常的神经发育障碍
HPDL，ILE266THR
讨论 HPDL 基因中的 c.797C-T 转换（c.797C-T, NM_032756.3），导致 ile266 到 thr（I266T）取代，在患有Wiessner 等人的伴有进行性痉挛和脑白质异常的神经发育障碍（NEDSWMA; 619026 ）（2021），见618994.0008。

.0010 伴有进行性痉挛和脑白质异常的神经发育障碍
HPDL，1-BP DUP，353A
Ghosh 等人在 3 名同胞中，由近亲埃及父母（家庭 1）出生，患有神经发育障碍，伴有进行性痉挛和脑白质异常（NEDSWMA；619026）（2021）鉴定了 HPDL 基因中的复合杂合突变：1 bp 重复（c.353dupA，NM_032756.2），导致移码和提前终止（tyr118 到 ter，Y118X）和 G50D 替换（618994.0006）。通过外显子组测序发现并通过 Sanger 测序确认的突变与家族中的疾病分离。这两种变体在 gnomAD 数据库中的出现频率都非常低。没有进行变体的功能研究和患者细胞的研究，但作者指出，这两种变体都会影响 VOC 结构域，并可能导致酶功能丧失。

.0011 伴有进行性痉挛和脑白质异常的神经发育障碍
HPDL, ALA78THR
Ghosh 等人在 3 个同胞中，由近亲埃及父母（家庭 3）出生，患有神经发育障碍，伴有进行性痉挛和脑白质异常（NEDSWMA；619026）（2021）鉴定了 HPDL 基因中的纯合 c.232G-A 转换（c.232G-A，NM_032756.2），导致 VOC 结构域中的保守残基处发生 ala78 到 thr（A78T）取代。通过外显子组测序发现并通过 Sanger 测序确认的突变与家族中的疾病分离。在 gnomAD 数据库中找不到它。没有进行变体的功能研究和患者细胞的研究，但预计会导致酶功能丧失。

.0012 伴有进行性痉挛和脑白质异常的神经发育障碍
HPDL、1-BP DUP、NT954
Ghosh 等人在 4 个同胞中，由近亲埃及父母（家庭 6）出生，患有神经发育障碍，伴有进行性痉挛和脑白质异常（NEDSWMA；619026）（2021）确定了纯合 1-bp 重复（c.954dup, NM_032756.2），导致第二个 VOC 域中的移码和过早终止（Gly319ArgfsTer15）。通过外显子组测序发现并通过 Sanger 测序确认的突变与家族中的疾病分离。在 gnomAD 数据库中找不到它。没有进行变体的功能研究和患者细胞的研究，但预计会导致功能丧失。

.0013 伴有进行性痉挛和脑白质异常的神经发育障碍
HPDL、GLN32TER
Ghosh 等人对一个男孩，由近亲伊朗父母（家庭 7）出生，患有神经发育障碍，伴有进行性痉挛和脑白质异常（NEDSWMA；619026）（2021）在 HPDL 基因中发现了一个纯合的 c.94C-T 转换（c.94C-T，NM_032756.2），导致第一个 VOC 结构域中的 gln32-to-ter（Q32X）替换。通过外显子组测序发现并通过 Sanger 测序确认的突变与家族中的疾病分离。没有进行变体的功能研究和患者细胞的研究，但预计会导致功能丧失。