肺泡毛细血管发育不良伴肺静脉错位; 叉头框蛋白 F1

叉头基因是转录因子，其特征在于最初在果蝇中发现的 100 个氨基酸基序（见164874）。

▼ 克隆与表达

皮耶鲁等人（1994）鉴定了 7 个含有叉头结构域的人类基因，并将它们命名为叉头相关激活因子（FREAC） 1 到 7。Northern 印迹分析显示 FREAC1 或 FKHL5 基因在胎盘、成人和胎儿中表达为 2.6-kb mRNA肺。

Hellqvist 等人（1996）报道了 FREAC1 的 cDNA 序列。在包含叉头结构域和相邻序列的 112 个残基区域内以及在 C 末端区域内，预测的 354 个氨基酸蛋白质与 FREAC2（FKHL6; 603250）几乎相同。Hellqvist 等人（1996）报道小鼠 HFH8 基因和 FREAC1 共享 90% 的核苷酸序列同一性。通过对 HFH8 重新测序，这些作者证明了Clvidence 等人报道的 HFH8 序列中有 5 个移码（1994）是由于测序错误。

▼ 基因结构

麦迪逊等人（2009）发现 FOXF1 基因的上游区域包含 2 个保守的 GLI（参见 GLI1；165220）结合位点，以及 MEF2（参见600660）和叉头共有位点。

Szafranski 等人（2013）报道，位于 FOXF1 翻译起始位点上游的 5.5-kb FOXF1 启动子区域包含多个 GLI 结合位点，并部分重叠长非编码 RNA（lncRNA） FOXF1AS1（ 614975 ），相反股。启动子区域位于延伸到 FOXF1 外显子 1 的大 CpG 岛内。Szafranski等人（2013）还确定了一个 75 kb 远距离调节区，位于 FOXF1 翻译起始位点上游 332 和 257 kb 之间缺乏蛋白质编码基因的区域。该区域包含多个脊椎动物中保守的序列，包括 2 个 lncRNA，TCONS_00024764（LINC01081; 614977 ）和 TCONS_00024492（LINC01082; 614978），一组预测的 GLI1、GLI2（ 165230 ）和 GLI3（ 165240 ）结合位点和一个 CpG 岛。染色体构象捕获分析表明染色质在远处调控区和 FOXF1 启动子之间形成环。

Szafranski 等人（2014）提供了 LINC01081 和 LINC01082 是 FOXF1 的远距离增强子的证据。在胎儿肺成纤维细胞中使用 2 种不同的 siRNA 敲低 LINC01081 的表达使 FOXF1 转录物水平降低了 14% 和 20%。LINC01082 部分缺失但 FOXF1 完整的患者的肺组织显示 FOXF1 表达减少 70%。

▼ 测绘

拉尔森等人（1995）通过荧光原位杂交和体细胞杂交分析将 FKHL5 基因定位到染色体 16q24。

麦迪逊等人（2009）指出，小鼠 Foxf1 对应到 8 号染色体的一个区域，该区域包含几个编码叉头转录因子的基因。

▼ 基因功能

Hellqvist 等人使用在启动子中包含 FREAC2 结合序列的报告基因构建体（1996）证明 FREAC1 和 FREAC2 都具有 C 端转录激活结构域。FREAC1/FREAC2 结合序列存在于几个肺特异性基因的启动子中，包括 CC10（ 192020 ）和 SPB（SFTPB; 178640 ）。虽然 FREAC1 和 FREAC2 都反式激活了 SPB 启动子构建体，但 CC10 仅由 FREAC1 激活。CC10 激活特异性地发生在具有 Clara 细胞样特征的肺细胞系中。

麦迪逊等人（2009）发现 Foxf1 和 Foxl1（ 603252 ）在发育中的小鼠胃和肠中的表达依赖于 Gli2（ 165230 ）和 Gli3（ 165240 ），并由 Shh（ 600725 ）的 N 端片段诱导。几个高度保守的 Gli 结合位点似乎对 Gli 介导的 Foxf1 和 Foxl1 的结合和转录激活至关重要。

▼ 分子遗传学

Stankiewicz 等人在 10 名伴有多发性先天性异常的肺静脉错位（ACDMPV; 265380 ）的肺泡毛细血管发育不良患者中（2009 年）确定了 6 个重叠的微缺失，包括 FOX 转录因子基因簇，其中除了 1 个之外都包括 FOXF1 基因。通过对另外 18 名 ACDMPV 患者的 FOXF1 基因进行测序，Stankiewicz 等人（2009 年）在 4 名无关患者（分别为601089.0001 - 601089.0004 ）中确定了 1 个无义突变、1 个无终止突变和 2 个移码突变的杂合性。Stankiewicz 等人（2009）注意到与 FOXF1 的点突变与肠旋转不良的关联相反，FOXF1 的微缺失与左心发育不全综合征和胃肠道闭锁相关，他们认为这是由于相邻的 FOXC2（ 602402 ）和 FOXL1（ 603252 ）基因的单倍体不足所致.

森等人（2013）提供了 ACDMPV 患者中 42 种已鉴定 FOXF1 变体的综合列表。二十五个（60%）的变体位于推定的 DNA 结合域内，表明其在 FOXF1 功能中的合理作用。大多数 ACDMPV 病例是散发的。只有4例是家族性的，其中3例显示母系遗传与基因的父系印记一致。

Abu-El-Haija 等人在一名患有严重 ACDMPV 且肛门闭塞并在 13 天大时死亡的男婴中（2018 年）确定了 FOXF1 基因（ 601089.0005）中从头移码突变的杂合性。Abu-El-Haija 等人在患有更温和形式的 ACDMPV 并伴有小脐膨出的女婴中（2018）在 FOXF1 基因（F85L; 601089.0006 ）中发现了一个从头杂合错义突变。Sen 等人先前已鉴定出 F85L 突变（2013 年）患有 ACDMPV 的患者从他的母亲那里继承了这种突变。

▼ 动物模型

卡利尼琴科等人（2002 年）报道 Foxf1 基因的单倍体不足导致 Foxf1 +/- 新生小鼠亚组肺出血引起的肺部异常和围产期致死率。他们发现 Foxf1 在胚胎横隔和胆囊间充质中表达，并且 Foxf1 +/- 小鼠的胆囊表现出严重的结构异常。Foxf1 +/- 表型与 Vcam1（ 192225 ）、α-5 整合素（ 135620 ）、Pdgf 受体-α（ 173490 ）和 Hgf（ 142409 ）的表达降低相关，所有这些对细胞粘附、迁移和间充质细胞分化。

▼ 等位基因变体（ 6个精选示例）：

.0001 肺静脉错位的肺泡毛细血管发育不良
FOXF1、TYR50TER
在先天性肺泡毛细血管发育不良和肺静脉错位（ACDMPV; 265380 ）的男婴中，先前由Sen 等人报道（2004 年），他在生命的第 10 天死亡，还发现有部分房室管缺损、动脉导管未闭、肠旋转不良、胰环和十二指肠狭窄、双侧肾积水、输尿管积水和膀胱扩张，Stankiewicz 等人（2009）确定了 FOXF1 基因外显子 1 中 150C-A 颠换的杂合性，导致叉头框蛋白 F1 结构域中的 tyr50 到 ter（Y50X）替换。

.0002 肺静脉错位的肺泡毛细血管发育不良
FOXF1、TER355ARG
Stankiewicz 等人在一名患有先天性肺泡毛细血管发育不良和肺静脉错位（ACDMPV; 265380 ）的男婴中，该男婴在 47 天时死亡，并且还发现有肠旋转不良和 Meckel 憩室（2009）确定了 FOXF1 基因外显子 2 中 1063T-C 过渡的杂合性，导致 ter355 到 arg（X355R）取代，预计会使蛋白质延长 73 个氨基酸。

.0003 肺静脉错位的肺泡毛细血管发育不良
FOXF1，1-BP DUP，775T
Stankiewicz 等人在一名患有先天性肺泡毛细血管发育不良和肺静脉错位（ACDMPV; 265380 ）的男婴中，该男婴在出生后 12 小时死亡并且还被发现患有阻塞性肾发育不良（2009）确定了 FOXF1 基因外显子 1 中 1 bp 重复的杂合性，导致蛋白质移码和过早终止。

.0004 肺静脉错位的肺泡毛细血管发育不良
FOXF1，2-BP DEL，956TT
在一名患有先天性肺泡毛细血管发育不良和肺静脉错位（ACDMPV; 265380 ）的女婴中，她在出生后 1 天死亡，并且还发现有部分异常的肺静脉连接，左上叶肺静脉缺失，Stankiewicz 等人，先天性短肠旋转不良、小脐膨出、双侧严重肾积水、输尿管积水和膀胱扩张，以及小颌和低位耳朵（2009）确定了 FOXF1 基因外显子 2 中 2 bp 缺失（956delTT）的杂合性，预计将向蛋白质添加 29 个氨基酸。

.0005 肺静脉错位的肺泡毛细血管发育不良
FOXF1，22-BP DUP，NT1057
Abu-El-Haija 等人研究了一名患有肺泡毛细血管发育不良伴肺静脉错位的男婴（ACDMPV; 265380 ），他在 13 天时死亡（2018）确定了 FOXF1 基因中 22 bp 重复（c.1057_1078dup，NM_001451.2）的杂合性，导致最后一个外显子的移码和 DNA 结合域中终止密码子的丢失，预计会延长蛋白质由 48 个氨基酸组成（Gly360ValfsTer58）。

.0006 肺静脉错位的肺泡毛细血管发育不良
FOXF1, PHE85LEU
Abu-El-Haija 等人研究了一名患有肺泡毛细血管发育不良伴肺静脉错位（ACDMPV; 265380 ）并伴有小脐膨出的女婴，该女婴在 6 个月大时仍存活（2018 年）确定了 FOXF1 基因中 c.253T-C 转换（c.253T-C，NM_001451.2）的杂合性，导致 phe85-to-leu（F85L）取代。Sen 等人先前已鉴定出 F85L 突变（2013 年）患有 ACDMPV 的患者（患者 35）从他的母亲那里继承了突变。