RAB，RAS致癌基因家族3的成员

RABL3 是小 GTP 酶的 RAB 家族的成员，在细胞转移和细胞骨架的调节中发挥作用。RABL3 在细胞迁移中发挥作用，可能参与癌细胞中细胞增殖和迁移的调节（Li et al.（2010））。

▼ 克隆与表达

李等人（2010）从 HeLa 细胞 cDNA 文库中克隆了人类 RABL3。推导的蛋白质编码一个 236 个氨基酸的蛋白质，预测的分子量为 26.3 kD。序列分析表明RABL3从智人到按蚊高度保守。RT-PCR 分析检测到源自正常组织和癌组织的细胞系中普遍存在且丰富的 RABL3 表达。

▼ 基因功能

李等人（2010）发现 RABL3 在人乳腺癌 MDA-MB-231 细胞中的过表达促进了更大的伤口愈合活性并增强了细胞增殖、迁移和粘附，而与对照组相比，敲低会降低愈合能力并下调细胞增殖和迁移活性。蛋白质印迹分析显示，RABL3 过表达增加了 FAK（PTK2; 600758）在 tyr397/576/577 处的磷酸化水平并激活了 FAK 信号传导。RABL3 在 MDA-MB-231 细胞中的过表达降低了细胞凋亡并促进了对化学治疗剂紫杉醇的抗性，而 Rabl3 表达的沉默增加了紫杉醇诱导的细胞凋亡。

Nissim 等人使用转录组和质谱方法（2019）发现 RABL3 在 RAS 通路调节中起作用，并确定了与 RAP1GDS1（179502）的相互作用，RAP1GDS1（ 179502 ）是一种调节 RAS GTPases 异戊烯化的伴侣，包括 KRAS（ 190070 ）。

▼ 基因结构

李等人（2010）指出 RABL3 基因包含 8 个外显子。

▼ 测绘

李等人（2010）指出 RABL3 基因对应到染色体 3q13.3。

▼ 分子遗传学

尼西姆等人（2019）报告了具有常染色体显性癌症易感性的 4 代谱系；5 人发生胰腺导管腺癌（PDAC）（PNCA5; 618680 ）。在有或没有 PDAC 的情况下观察到其他癌症，共有 15 名受影响的个体。尼西姆等人（2019）在测序的 4 个受影响个体中检测到 RABL3（S36X; 618542.0001 ）中的杂合 ser36-to-ter 变体。尼西姆等人（2019 年）还报道了另一个有 5 名亲属患有胰腺导管腺癌的家庭，其中所有 3 名受测试的受影响个体都在 RABL3 基因中携带杂合的 arg184-to-gln 突变（R184Q）。Nissim 等人在一组 8,600 名具有皮肤病特征的患者中进行了研究（2019）在 12 名无关患者中发现了 R184Q 突变。在 gnomAD（2019 年 11 月 25 日， Hamosh（2019））中，R184Q 突变的等位基因频率为 6.83 x 10（-4 ）。尼西姆等人（2019 年）还报告了 8,600 名患者队列中 arg157 变异的富集。R157C 变体出现 5 次，R157H 出现 4 次，R157G 出现一次。gnomAD 中这些变体的等位基因频率分别为 2.26 x 10（-4）、9.95 x 10（-5）和 9.55 x 10（-5）；R157C 在纯合子中出现 2 次（2019 年 11 月 25 日，Hamosh（2019））。

▼ 等位基因变体（ 1 示例）：

.0001 胰腺癌，易感性，5（1 个家庭）
RABL3，SER36TER（rs200612497）
尼西姆等人（2019 年）报告了 4 代谱系分离常染色体显性癌症易感性。5 人患有胰腺癌（PNCA5；618680），发病年龄为 48 至 80 岁；4 人患有黑色素瘤，发病年龄为 30 至 48 岁；2 人分别在 56 岁和 65 岁时患过乳腺癌；2 人患有中枢神经系统肿瘤，年龄分别为 71 岁和未知；和 1 各有结肠、胃、肝和未知原发性。在 15 名癌症患者中，有 6 人患有超过 1 次原发性癌症。10 个人（4 人受影响，6 人未受影响）接受了分子检测。在所有 4 个受影响的个体中，Nissim 等人（2019）确定了 G 到 T 颠换（chr3.120,449,574GT，GRCh37）（rs200612497）在 RABL3 基因的外显子 2 中，导致第 36 位（S36X）处的丝氨酸提前终止密码子取代。五个未受影响的个体是突变阴性；1 名未受影响的个体，其年龄未指定并且是 48 岁胰腺癌先证者的同胞，是突变阳性的。哈莫什（2019）注意到 S36X 变体存在于 gnomAD 中 251,356 个等位基因中的 4 个中，等位基因频率为 1.59 x 10（-5）（2019 年 11 月 25 日）。S36X 突变体 RABL3 在 HEK293T 细胞中的表达导致与致癌作用一致的细胞增殖增强。与野生型同胞相比，具有截断 rabl3 蛋白的斑马鱼患癌的几率在统计学上显着升高。斑马鱼的其他研究证实了突变 RABL3 在促进癌症易感性中的作用。尼西姆等人（2019）发现截短的人类突变体 RABL3 蛋白加速了 KRAS 异戊二烯化，需要 RAS 蛋白来促进细胞增殖。