肌萎缩侧索硬化症1

肌萎缩性侧索硬化症是一种神经退行性疾病，其特征在于大脑，脑干和脊髓中运动神经元的死亡，导致致命性瘫痪。ALS通常始于成人中期肌肉的不对称累及。约10％的ALS病例是家族性的（Siddique和Deng，1996年）。在著名的美国棒球运动员被诊断出患有这种疾病之后，ALS有时被称为“劳格里格病”。

15至20％的家族性肌萎缩性侧索硬化症（FALS）（在此称为ALS1）病例与超氧化物歧化酶-1基因（SOD1; 147450）的突变相关染色体21q22。尽管大多数与SOD1相关的家族性ALS病例遵循常染色体显性遗传，但已报道了罕见的常染色体隐性遗传。

Phenotype-Gene Relationships

Rowland和Shneider（2001）和Kunst（2004）对ALS进行了广泛的评论。某些形式的ALS伴额颞叶痴呆（FTD）发生。

家族性ALS与关岛（105500）报道的痴呆性ALS形式不同（Espinosa等，1962 ; Husquinet和Franck，1980），其中组织学不同，痴呆和帕金森病使临床情况复杂化。

肌萎缩性侧索硬化的遗传异质性

ALS是一种遗传异质性疾病，具有多个致病基因和定位的基因座。

ALS6（608030）是由16p11染色体上的FUS基因（137070）突变引起的；ALS8（608627）是由13号染色体上的VAPB基因（605704）突变引起的；ALS9（611895）是由14q11染色体上的ANG基因（105850）突变引起的；ALS10（612069）是由1p36 的TARDBP基因（605078）突变引起的；ALS11（612577）是由6q21染色体上的FIG4基因（609390）突变引起的；ALS12（613435）是由10p号染色体上的OPTN基因（602432）突变引起的；ALS14（613954）是由9p13染色体上的VCP基因（601023）基因突变引起的；ALS15（300857）是由Xp11染色体上的UBQLN2基因（300264）突变引起的；ALS17（614696）是由3p11号染色体上的CHMP2B基因（609512）突变引起的；ALS18（614808）是由17p13染色体上的PFN1基因（176610）突变引起的；ALS19（615515）是由2q34号染色体上的ERBB4基因（600543）突变引起的；ALS20（615426）是由12q13染色体上的HNRNPA1基因（164017）突变引起的；ALS21（606070）是由5q31染色体上的MATR3基因（164015）突变引起的；ALS22（616208）是由2q35染色体上的TUBA4A基因（191110）突变引起的；和ALS23（617839）是通过在ANXA11基因（突变引起602572）上10q23染色体。另请参见FTDALS（105550），它是由9p21染色体上的C9ORF72基因（614260）突变引起的。

已在染色体18q21（ALS3; 606640）和20p13（ALS7; 608031）上发现了与ALS相关的基因座。

ATXN2基因中的中等长度的聚谷氨酰胺重复扩增（601517）导致对ALS（ALS13; 183090）的易感性。易感性ALS24（617892）是通过在NEK1基因（突变赋予604588）上4q33染色体，和易感性ALS25（617921）是通过在KIF5A基因（突变赋予602821）上12q13染色体。ALS的易感性与其他基因的突变有关，包括编码重神经丝亚基的基因的缺失或插入（NEFH; 162230）；编码外围蛋白的基因中的缺失（PRPH；170710）；dynactin基因（DCTN1;601143）。

某些形式的ALS表现为少年发作。参见由2q33的alsin（606352）基因突变引起的青少年发作ALS2（205100）；ALS4（602433），在sen共济失调蛋白基因引起突变（SETX; 608465）上9q34; ALS5（602099），由15q21的SPG11基因（610844）突变引起；和ALS16（614373），是由9p13上的σR1基因（601978）突变引起的。

▼ 临床特征
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霍顿等（1976）提出，家族性ALS有3种表型形式，每一种都是常染色体显性遗传。他们描绘的第一种形式的特征是运动功能迅速进行性丧失，主要表现为运动神经元降低，病程少于5年。病理变化仅限于前角细胞和锥体束。第二种形式在临床上与第一种形式相同，但是在尸检时，在后柱，Clarke柱和脊髓小脑束中发现了其他变化。第三种形式与第二种形式相似，只是生存期更长（通常超过10年，通常为20年）。类型1的例子包括Green家族（1960年），Poser等（1965）和汤姆森和阿尔瓦雷斯（1969）。类型2的例子包括Kurland和Mulder（1955）以及Engel等人的家族（1959）。恩格尔（Engel）等人（1959年）描述了2个美国家庭，其中1个是宾夕法尼亚州的荷兰人，至少有4代的11名成员受到当地人的普遍称为“啄木病”的影响。类型3的示例包括Amick等人的家族（1971）和Alberca等（1981）。在Alberca等人报道的西班牙血统中（1981年），肌肉痉挛的早期发作和持续性，单侧近端节段性肌阵挛以及踝关节抽动的早期消除是明显的临床特征。

布朗（1951，1960）中描述的2个新英格兰家庭，韦瑟比和法尔的名字，与脊髓和延髓麻痹前角细胞损失快速进展的神经退行性疾病的常染色体显性遗传（另见Hammond，1888年；Myrianthopoulos和Brown，1954年）。神经病理学显示除后外侧柱和腹角细胞外，后柱脱髓鞘的经典“中根区”模式。尽管该疾病在临床上无法与ALS区别开，但后柱脱髓鞘的模式是出乎意料的。奥斯勒（1880年）较早地描述了Farr家族（麦克库西克（McKusick），1976年）。Farr家族中疾病严重程度的变化通过一个发现相对较小的78岁妇女的案例表明，该妇女被埋葬了一个儿子，其母亲受到了影响（Siddique，1993年）。

Powers等（1974年）报告了来自佛蒙特州Wetherbee家族成员的第一次尸检。该患者是一名35岁的妇女，在入院前1年开始出现左腿无力。然后她逐渐发展为左手，右下肢和右手无力和萎缩。入院前一个月，她出现呼吸困难，并逐渐恶化，由于继发于肌肉无力的严重通气不足而入院。她表现出所有肢体萎缩，反射力减退，并且除了左肩和右脚轻微运动外，还有四肢瘫痪。该患者在第二个住院日死亡。尸检显示所有肌肉均出现严重的脱髓鞘型萎缩。腰部和颈椎前根的灰色萎缩明显可见。微观神经元变化包括舌下神经核和背运动迷走神经核的中度神经元丢失，颈椎和腰索前角的严重神经元丢失以及反应性神经胶质增生，许多剩余的腰前角细胞的嗜酸性胞浆内包涵体，以及Clarke列中神经元的中等对称丢失。在整个颈背脊髓小脑束和腰后柱中均显示出轴突和髓鞘的严重不对称损失，而在腰椎外侧皮质脊髓束中有中等程度的损失。以及Clarke栏中出现的中等对称的神经元丢失。在整个颈背脊髓小脑束和腰后柱中均显示出轴突和髓鞘的严重不对称损失，而在腰外侧皮质脊髓束中有中等程度的损失。以及Clarke栏中出现的中等对称的神经元丢失。在整个颈背脊髓小脑束和腰后柱中均显示出严重的轴突和髓鞘不对称损失，而在腰椎外侧皮质脊髓束中有中等程度的损失。Powers等（1974年）得出的结论是，这种疾病完全对应于Hirano等人描述的家族性ALS亚组（1967）。恩格尔（1976）得出结论，“威瑟比病”和Farr家族疾病与ALS一致（恩格尔等人，1959）。

Alter和Schaumann（1976）报告了2个家庭的14例病例，并试图完善遗传性ALS的分类。Hudson（1981）指出，在80％的家族性病例中发现与ALS相关的后柱疾病。

由Scott-Emuakpor等人报道，一个患有明显“新”小脑白内障综合症的人（212540）（1977年），有10人死于一种看似无关的遗传缺陷-肌萎缩性侧索硬化症。

Veltema等（1990年）描述了来自6个荷兰家庭的18个人中的成年ALS。发病年龄在19岁至46岁之间。病程平均为1.7年。临床症状主要是最初的肩带和最终的部分延髓肌受累。

岩崎等（1991年）报道了一个日本家庭，其中至少3代的成员患有ALS。该家庭中至少有2个人也患有Ribbing病（601477），这是一种与ALS无关的骨骼发育不良。

▼ 遗传
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由SOD1基因突变引起的家族性ALS通常会导致常染色体显性遗传疾病，但也会引起常染色体隐性ALS。

在德国，Haberlandt（1963）得出结论，在许多情况下，ALS是一种“不规则”常染色体显性遗传疾病。Gardner和Feldmahn（1966）描述了一个家族的成年性ALS，该家族的15个成员跨越7代。

Husquinet and Franck（1980）报道了一个患有ALS的家庭，提示常染色体显性遗传且外显不全。十二男六女受到影响；该家庭中有4名未受影响的成员遗传了该病。这种疾病的最初征兆发生在5到6年内，在手臂或腿部都有。与大多数ALS一样，死亡是由延髓麻痹引起的。平均死亡年龄约为57岁。

在对家族性ALS的综述中，de Belleroche等人（1995）发现常染色体显性遗传不完全外显。到85岁时，大约80％的携带者已经表现出该疾病，在一个没有表现出这种疾病的家庭中死亡的专职携带者并不少见。表型异质性在家庭中也很普遍：例如，发病年龄在一个家庭中超过30年，而病程从6个月到5岁不等。起病的迹象不定，但该病通常始于手部肌肉的局灶性和不对称性消瘦。下运动神经元的受累通常比较明显，而上运动神经元的受累则较少。

布拉德利等（2005年）没有发现在185个家庭中至少有2个人被诊断出患有ALS的优先母婴遗传的证据。进一步的分析拒绝了表明预期的最初证据。

Fang等人对1961年至2005年的瑞典多代注册表进行了分析（2009年）确定了6,671名ALS先证者。在同胞中，发生ALS的风险增加了17倍，在先证者的子女中，发生ALS的风险增加了9倍。如果在较早的年龄就诊断出先证者，同胞和儿童的患病风险会更大，并且随着对先证者的诊断年龄的增加，患病风险会降低。在ALS先证者的双胎中鉴定出2例，单卵双胞胎的相对风险为32。与对照组相比，先证者的配偶没有明显增加的风险。这些发现表明，ALS的发展具有重要的遗传作用。

可能的X链接继承

在Wilkins等人报道的ALS家族中（1977年），X连锁显性遗传是由于女性发病较晚和缺乏男性对男性遗传而提出的。

Siddique等（1987年）在一个有4代13名受影响人的家庭中进行了连锁研究。没有男女之间遗传的情况。Kunst（2004）引用了与Xp11-q12相关的X连锁显性晚发形式，但仅以摘要形式报道（Siddique等，1998）。

▼ 测绘
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Siddique等（1989年）提供了来自遗传连锁分析的150个家族性ALS家庭的初步数据。在11号和21号染色体上鉴定了两个可能的连锁区域。观察到的最高lod得分为1.46，在θ= 0.20时用D21S13获得。使用标记D11S21观察到下一个最高的lod得分（在最大0.001时，lod得分= 1.05）。

Siddique等（1991）提供了证据，证明家族性ALS，称为ALS1，与21q22.1-q22.2染色体上的标记连锁（最大lod得分为5.03 10 cM端粒标记D21S58）。在这些家族中进行异质性检验的可能性小于遗传位点异质性的可能性，即0.0001，即均质性的可能性低。

遗传异质性

金等（1993年）未能发现英国8个ALS家庭与21号染色体位点的连锁，表明遗传异质性。

关联待确认

Landers等 在一项针对1,014名死者的散发性ALS和2,258名来自美国和欧洲的对照的全基因组关联研究（GWAS）中，（2009）发现之间的关联显著rs1541160在内含子KIFAP3基因（8 601836上1q24染色体和存活）（P = 1.84×10（-8）中，p = 0.021后Bonferroni校正）。与TT相比，有利的等位基因CC的纯合子具有14个月的生存优势。rs1541160和rs522444之间存在连锁不平衡在KIFAP3启动子中，两个SNP的有利等位基因与大脑中KIFAP3表达的降低相关。没有SNP与散发性ALS，发病部位或发病年龄有关。这些发现表明遗传因素可能会改变ALS的表型。

Van Es等（2009年）在2,323名散发性ALS个体和9,013名对照受试者之间进行了全基因组关联研究，并在第二个孤立队列中对2,532名受影响个体和5,940名对照进行了评估，所有P均小于1.0 x 10（-4）的SNP。对全基因组数据的分析揭示了1 SNP rs12608932在全基因组中的重要性，P = 1.30 x 10（-9）。该SNP在第二个队列中显示出强大的复制能力，在两个阶段的综合分析得出P = 2.53 x 10（-14）。该rs12608932 SNP位于19p13.3和对应到UNC13A（的边界内的单倍型区段609894），其调节神经递质的释放，例如在神经肌肉突触谷氨酸。

排除研究

威尔斯等（2009年）对10篇已发表的研究进行了荟萃分析，其中包括4篇GWAS和1篇未发表的研究，这些研究报告了有关散发性ALS和对氧磷酶（见PON1；168820）SNP在7q21.3染色体上的关联的发现。荟萃分析发现散发性ALS与PON位点之间没有关联，涵盖了4,037名ALS患者和4,609名对照，包括来自2,018名ALS患者和2,425名对照的GWAS数据。作者说，这是迄今为止ALS中候选基因最大的荟萃分析，也是第一个包含GWAS数据的ALS荟萃分析。

▼ 发病机理
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Bradley和Krasin（1982）提出DNA修复缺陷可能是ALS的基础。

Rothstein等（1992年）在体外研究中发现，与对照组相比，从13名ALS患者中获得的神经组织中的突触小体显示，脊髓，运动皮层和体感皮层中高亲和力谷氨酸摄取的最大转移速度明显降低。在视觉皮层，纹状体或海马组织中未观察到谷氨酸摄取的减少。患有其他神经退行性疾病的患者的神经组织未显示该缺陷。在ALS组织中，转运蛋白对谷氨酸的亲和力没有缺陷，其他分子（γ-氨基丁酸和苯丙氨酸）的转运也没有减少。Rothstein等（1992年）提出高亲和力谷氨酸转运蛋白中的缺陷（例如，参见SLC1A1，133550）可能会导致细胞外谷氨酸的神经毒性水平，从而导致ALS的神经变性。

刘等（1998）证明，在运动神经元变性之前，表达突变型人SOD1（G93A; 147450.0008）的转基因小鼠的脊髓中自由基产生增加，但大脑中却没有。他们假设自由基的原位产生会引发氧化损伤，而渗透到中枢神经系统中的抗氧化剂可能具有治疗作用。

Li等（2000）证明了与正常对照相比，患有ALS的人的脊髓中半胱天冬酶-1（CASP1；147678）活性升高了81.5％，并且使用动物模型表明，胱天蛋白酶在神经变性过程中起重要作用ALS。使用zVAD-fmk抑制胱天蛋白酶可延缓ALS小鼠模型的疾病发作和死亡率。此外，发现zVAD-fmk抑制半胱天冬酶-1活性以及半胱天冬酶-1和半胱天冬酶-3（600636）mRNA的上调，为调控半胱天冬酶表达的非细胞自主途径提供了证据。研究结果还表明，zVAD-fmk降低了IL1-β（147720），表明半胱天冬酶-1活性受到抑制。

Okado-Matsumoto和Fridovich（2002）提出了一种机制，使SOD1中的错义突变导致ALS。他们认为，突变型SOD1与热休克蛋白的结合会导致可沉积聚集物的形成，从而使热激蛋白无法发挥其抗凋亡功能，并最终导致运动神经元死亡。

川原等（2004年）提取了从单个运动神经元的激光显微解剖分离的RNA从5个人散发性ALS和5个正常对照对象的RNA。GluR2（GRIA2; 138247）RNA在对照样品中的编辑效率为100％，但在每个患有ALS的个体的运动神经元中，编辑效率在0到100％之间变化，其中44个（56％）不完全。使GluR2人工转入钙离子的转基因小鼠在生命后期发展为运动神经元疾病（Feldmeyer等，1999），表明运动神经元可能特别容易受到有缺陷的RNA编辑的影响。川原等（2004年）建议在Q / R位点的GluR2 RNA编辑缺陷可能与ALS病因有关。

Shibata等（1994年）在散发性ALS的20例患者中，有10例在脊髓的路易体样内含物中发现了SOD1样免疫反应。在所有20例ALS病例中都发现了类似丝球的内含物和Bunina体，没有显示出SOD1样的免疫反应性。

他和海斯（2004）在40位ALS患者中，有9位从运动神经元中发现了路易体样遍在蛋白（见UBB；191339）。所有包涵体均表达了外周蛋白。在39个对照中未发现类似的夹杂物。

Neumann等（2006年）确定TDP43（605078）是泛素阳性，tau蛋白和α-突触核蛋白阴性的额颞叶变性（见607485）和ALS 的主要疾病蛋白。病理性TDP43被过度磷酸化，泛素化并裂解以生成C端片段，仅从受影响的中枢神经系统区域（包括海马，新皮层和脊髓）中恢复。Neumann等（2006年）得出结论，TDP43代表了连接这些神经退行性疾病的常见病理底物。

在小鼠中，Miller等人（2006）证明人SOD1突变体介导的肌肉损伤不是ALS的非细胞自主性发病机制的重要贡献。另外，增加肌肉质量和力量对减慢疾病发作或进展没有益处。

Pradat等（2007年）在观察12个月的33例脊柱下运动神经元综合征患者中的17例中发现了肌肉NOGOA（604475）表达。NOGOA表达正确地识别出以91％的准确性，94％的敏感性和88％的特异性进一步发展为ALS的患者。后来出现典型ALS的患者在症状发作后3个月就检测到NOGOA。Pradat等（2007年）提出，肌肉NOGOA可能是下运动神经元综合征中ALS的预后标志。Tagerud等（2007年）和Askanas等人（2007年）两者都评论说，研究表明，在小鼠模型以及其他人的神经病和肌病中，神经肌肉中NOGOA表达增加。两组都认为，如Pradat等人的建议将NOGOA肌肉表达视为ALS的特定生物标记可能为时过早（2007）。

Liu等（2007）使用针对SOD1单体或错误折叠形式的特异性抗体（Rakhit等，2007）（2009年）在所有5例家族性ALS患者的脊髓切片中检测到由于SOD1基因突变而导致的单体/错折叠的SOD1。该抗体主要定位于运动神经元周围核中的透明砾石包裹体，偶尔定位于神经突。相反，在没有SOD1突变的ALS患者的脊髓组织中未观察到免疫染色，包括13例散发性疾病和1例非SOD1家族性ALS。这些发现表明家族性ALS1与散发性ALS之间存在明显差异，并支持单体或错误折叠的SOD1不是常见的疾病机制的观点。

Rabin等（2010年）研究人员直接在12个散发性ALS和10个对照腰脊髓中进行外显子剪接。ALS患者出现延髓性发作和尾部晚期疾病，并且在该区域有丰富的残余运动神经元。全基因组外显子剪接从从运动神经元和周围的前角收集的RNA库中分析。在运动神经元丰富的mRNA池中，有2个不同的mRNA信号队列，其中大多数上调：148个差异表达的基因和411个异常剪接的基因。与细胞-细胞粘附相反，异常剪接的基因高度富含细胞粘附，尤其是细胞-基质。与核蛋白或细胞质蛋白相反，大多数富集基因编码跨膜或分泌。差异表达的基因没有生物富集。在前角丰富的mRNA池中，Rabin等（2010）提出了运动神经元变性的连续进行性的细胞粘附的可能机制。

Lincecum等人在ALS的SOD1G93A小鼠模型中使用无偏见的转录谱分析（2010）确定了共刺激途径的作用，它是免疫反应的关键调节剂。此外，Lincecum等（2010年）观察到56％的ALS患者血液中该途径被上调。

工藤等（2010年）使用激光捕获显微解剖结合微阵列来识别ALS模型中脊髓运动神经元或周围神经胶质细胞中发生的早期转录组变化。家族性运动神经元疾病的两种转基因小鼠模型Sod1G93A和TAUP301L（157140.0001），用于症状前阶段。鉴定的基因表达变化主要是模型特异性的。但是，在两个模型中都调节了几个基因。使用定制设计的ALS芯片，在症状前Sod1G93A动物的外周血转录组中测试了已鉴定基因与临床生物标记物的相关性。为了确认已鉴定的基因在人散发性ALS（SALS）中的相关性，使用从人死后脊髓组织构建的组织微阵列，通过高通量免疫测定法检查了选定的相应蛋白质产物。通过这些实验鉴定并位于与家族性ALS /额颞痴呆相关的连锁区域内的基因在几个家族中进行了测序。600053），CRB1（604210），OTUB2（608338），MMP14（600754），SLK（FYN; 137025），DDX58（609631），RSPO2（610575）和推定的血液生物标记物Mgll（609699）。

Pedrini等（2010）表明，突变体SOD1（147450）的毒性取决于其与BCL2（151430）的脊髓线粒体特异性相互作用。仅在BCL2存在的情况下，突变的SOD1会引起形态学变化和线粒体膜完整性受损，从而导致细胞色素c的释放。在细胞中以及具有SOD1突变的小鼠和人脊髓匀浆中，与突变SOD1的结合触发了BCL2的构象变化，从而导致其BH3结构域暴露。携带无毒（无活性）BH3结构域的诱变BCL2无法支持突变SOD1介导的线粒体毒性。

费里等（2010）利用谷胱甘肽毒素（Grxs）的能力将混合的二硫键还原到细胞质和IMS中，其中Grx1（GLRX; 600443）位于本地，或者在线粒体基质中，Grx2（GLRX2; 606820）位于本地，作为恢复正确的氧化还原环境和防止突变型SOD1聚集的工具（G93A; 147450.0008）。Grx1的过表达增加了突变型SOD1在细胞质中的溶解度，但没有抑制突变型SOD1在神经元细胞或永生化的运动神经元中诱导的线粒体损伤和凋亡。相反，Grx2的过表达增加了突变型SOD1在线粒体中的溶解度，通过修饰参与线粒体动力学的蛋白质的表达模式来干扰线粒体片段化，保留了线粒体功能并强烈保护了神经元细胞免于凋亡。作者得出的结论是，突变型SOD1的毒性主要来自线粒体功能障碍，挽救线粒体损伤可能是一种治疗策略。

Meissner等（2010）发现G93A突变体SOD1激活了半胱天冬酶-1（CASP1; 147678）和CASP1介导的成熟IL1-β的分泌（147720）在小胶质细胞和巨噬细胞中呈剂量依赖性。在激活了CASP1的细胞中，突变型SOD1迅速内吞到细胞质中。在细胞质内的突变SOD1的自噬抑制了促炎反应。突变的SOD1通过获得淀粉样蛋白构象而不是通过其酶促活性来诱导半胱天冬酶活化。半胱天冬酶-1或IL1-β的缺乏延长了突变型Sod1小鼠的寿命，并与小胶质细胞减少和星形胶质细胞减少有关。但是，发病年龄并未受到影响。用IL1受体抑制剂治疗突变小鼠也可以延长生存期并改善运动能力。这些发现提示IL1-β有助于ALS中的神经炎症和疾病进展。

为了确定增加的SOD1是否能保护心脏免受局部缺血的影响，Armakola等人（2012）报道了酵母中2个全基因组功能丧失的TDP43（605078）毒性抑制剂筛选的结果。TDP43毒性的最强抑制剂是缺失DBR1（607024），后者编码RNA套索脱支酶。Armakola等（2012年）表明，在缺乏DBR1酶促活性的情况下，内含子套索物在细胞质中积累，并可能充当诱捕剂来隔离TDP43，从而阻止TDP43干扰必需的细胞RNA和RNA结合蛋白。敲除人类神经元细胞系或原代大鼠神经元中的DBR1也足以挽救TDP43毒性。Armakola等（2012年） 结论是，他们的发现为TDP43介导的细胞毒性提供了见识，并提示降低DBR1活性可能是ALS的潜在治疗方法。

▼ 分子遗传学
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常染色体显性突变

在13个与ALS无关的家庭的受影响成员中，Rosen等人（1993）确定的外显子2和SOD1基因（4 11个不同的杂合突变147450.0001 - 147450.0011）。邓等（1993）在受影响的ALS家庭成员中确定了SOD1基因的外显子1和5的3个突变。八个家族具有相同的突变（A4V; 147450.0012）。一个与A4V突变的家庭是法尔家庭布朗（报道1951年，1960年）。

Pramatarova等（1995年）估计，约10％的ALS病例以常染色体显性遗传，而SOD1突变至少占家族性ALS病例的13％。

琼斯等（1993）证明SOD1基因的突变也可能导致散发性ALS。他们在苏格兰的一项基于人群的研究中发现了56例散发性ALS中的3例，发现了相同的突变（I113T; 147450.0011）。

在233名散发性ALS患者中，Broom等人（2004）发现疾病的易感性或表型与缺失和跨越SOD1基因的4个SNP或其组合单倍型之间没有关联，认为野生型SOD1在散发性ALS中起主要作用。

在家族性ALS的综述中，de Belleroche等人（1995年）列出了SOD1基因中的30个错义突变和2个碱基的缺失。Siddique和Deng（1996）回顾了ALS的遗传学，包括家族性ALS中SOD1突变的列表。

Millecamps等（2010年）在162个法国ALS家族先证者中，有20个（12.3％）发现了18种不同的SOD1错义突变。与那些由其他基因突变引起的ALS患者相比，SOD1的患者往往主要在下肢发病。三分之一的SOD1患者存活超过7年：与那些病程较快的患者相比，这些患者的疾病发病较早。没有SOD1突变的患者出现认知障碍。

常染色体隐性突变

Andersen等（1995年）发现SOD1基因突变的纯合性（D90A；147450.0015）来自4个无关家庭的14例ALS患者和来自瑞典和芬兰的4例散发性ALS患者。血缘关系存在于多个家族中，与常染色体隐性遗传一致。红细胞SOD1活性基本正常。研究结果表明，这种突变是通过获得功能而不是通过丧失引起的ALS，并且D90A突变的危害性小于以前报道的突变。在一个家庭中，所有患者均表现出非常相似的疾病表型，发病年龄在37至94岁之间。症状始于腿部抽筋，后来发展为肌肉萎缩和无力。所有患者在病程1-4年后均出现上运动神经元体征，所有患者均无智力障碍迹象。在第二个家庭 2个同胞的发病年龄为40，其表型与第一个家族的相似。在第三个家庭中，有3个同胞分别在20，36岁和22岁时发病。因此，由于SOD1基因突变而导致的家族性ALS以常染色体显性和常染色体隐性形式存在。Al-Chalabi等（1998年）得出的结论是，某些家族中的“紧密联系的保护因子”改变了突变体SOD1的毒性作用，导致了隐性遗传。

易感基因与关联研究

Siddique等（1998）可能没有证明APOE基因型（107741）和散发性ALS 之间的关系。先前的研究得出了矛盾的结果。Siddique等（1998年）发现有1、2或无APOE * 4等位基因的患者在发病年龄上无显着差异。

在189例ALS患者中，有1例是Gros-Louis等（2004）发现了外围蛋白基因（170710.0001）的1个bp删除，表明突变赋予对疾病发展的易感性增加。

在250名被诊断为ALS的患者中，Munch等人（2004年）确定了DCTN1基因（3个突变601143.0002 - 601143.0004）3个科。突变之一显示出不完全的外显率。作者认为，DCTN1基因中的突变可能是ALS的易感性危险因素。

Veldink等（2005年）提出的证据表明，产生较少SMN蛋白的SMN基因型增加了对ALS的敏感性和严重性。在242例ALS患者中，与对照组（1.7％）相比，患者（6.6％）显着增加了1例SMN1（600354）拷贝，代表脊髓性肌萎缩症（SMA; 253300）携带者状态。与对照组（29.7％）相比，患者（58.7％）显着增加了1份SMN2拷贝（601627）的存在，与对照组相比，患者中有2、3或4份SMN2拷贝显着减少。

在167名ALS患者和167名相匹配的对照组中，Corcia等人（2002年）发现14％的ALS患者的SMN1基因拷贝数异常，为1或3拷贝，而对照组为4％。在600名散发性ALS患者中，Corcia等人（2006）发现疾病和SMN1基因的1或3个拷贝之间的关联（p小于0.0001；优势比为2.8）。没有与SMN2拷贝数相关的疾病。

Dunckley等（2007年）提供了证据，表明在3个孤立的患者群体中，第1号染色体上的FLJ10986基因（611370）与偶发性肌萎缩性侧索硬化症之间存在关联。rs6690993的易感性等位基因的比值比为1.35（p = 3.0 x 10（-4））。

辛普森等（2009年）进行了多阶段关联研究，使用了3,884个ALS患者和702个对照个体中的1,884个微卫星标记。他们确定了与ELP3基因内含子10中的15个等位基因标记D8S1820的显着关联（p = 1.96 x 10（-9））（612722）。用ELP3基因内和周围的SNP进行精细定位可确定由D8S1820和rs12682496等位基因6 与ALS密切相关的单倍型（p = 1.05 x 10（-6））。

Lambrechts等（2009）对11个已发表的研究进行了荟萃分析，其中包括7,000多名个体，研究了VEGF基因（192240）与ALS 之间的可能关系。校正后，没有特定的基因型或单倍型与ALS显着相关。但是，按性别进行的亚组分析发现，即使校正了发表偏倚和多项检测，也会降低VEGF表达的-2578AA基因型（rs699947；192240.0002）增加了男性ALS的风险（比值比为1.46）。

Sabatelli等（2009）在染色体15q25.1 的CHRNA3（118503）和CHRNB4（118509）基因以及在染色体20q13.2-q13.3 的CHRNA4基因（118504 ）中鉴定出非同义变体，它们编码神经元烟碱型乙酰胆碱受体（nAChR）亚基， 19例散发性ALS患者和14例对照。与突变体相比，由突变体α-3和α-4和野生型β-4亚基形成的NAChRs对尼古丁（Nic）的亲和力发生了改变，减少了Nic激活电流对使用的依赖性减少，并且降低了脱敏作用，导致细胞内钙浓度持续升高。野生型nAChR。Sabatelli等（2009年） 提示功能获得性nAChR变异体可能对部分ALS患者的疾病易感性，因为钙信号介导nAChRs的神经调节作用，包括谷氨酸释放的调节和细胞存活的控制。

在3代家族性ALS中，Mitchell等人（2010年）发现与12q24染色体上的标记D12S1646和D12S354连锁（2点lod得分2.7）。候选基因的筛选确定了DAO基因第7外显子的杂合arg199-trp（R199W）突变（124050）中有3名患病成员和1名专职携带者，他们死于心力衰竭73，据报道患有右侧无力和构音障碍。先证者发病年龄为40，7例平均死亡年龄为44岁（范围42至55岁）。该突变也分别存在于33，44岁和48岁的3位高危人群中。在780名白种人对照中未发现R199W突变。对专性携带者进行验尸检查显示，脊髓中的运动神经元有一些损失，外侧皮质脊髓束有1个变性。与对照相比，脊髓中的DAO酶活性明显降低。突变蛋白与野生型蛋白在COS-7细胞中的共表达表明该突变蛋白具有显性负性作用。Mitchell等（2010年）提出了DAO基因在ALS中的作用，但指出R199W突变蛋白的因果作用尚待明确。

在对847例ALS患者和984例对照的研究中，Blauw等人（2012年）发现SMN1重复与对ALS的敏感性增加有关（比值比（OR）为2.07； p = 0.001）。包含3,469名个体的先前数据的荟萃分析显示出相似的效果，OR为1.85（p = 0.008）。SMN1缺失或点突变以及SMN2拷贝数状态与ALS不相关，并且SMN1或SMN2拷贝数变异对疾病的存活率或年龄没有影响。

对于在SS18L1基因与ALS变异之间可能存在的关联的讨论，请参见606472.0001 - 606472.0003。

修饰基因

Giess等（2002年）报道了一名25岁的ALS患者，仅在11个月的快速疾病发作后死亡。遗传分析确定了SOD1基因的杂合突变和睫状神经营养因子基因的纯合突变（CNTF; 118945.0001）。患者的母亲在54岁时患ALS，其SOD1突变且CNTF突变是杂合的。他健康的35岁姐姐有SOD1突变，但没有CNTF突变。两名母阿姨分别在56岁和43岁时死于ALS，一名母祖母和曾祖母分别在62岁和50岁以下时死于肌无力和萎缩。Giess等（2002年）研究人员发现，与野生型CNTF的转基因小鼠相比，Cntf缺陷的转基因SOD1突变小鼠的发病年龄显着更早。尽管对小鼠的连锁分析显示SOD1基因是造成该疾病的唯一原因，但CNTF基因座可作为疾病的一种定量特征来控制疾病的发作。此外，具有纯合的CNTF基因缺陷的散发性ALS患者显示出明显的疾病早期发作，但未显示出疾病持续时间的显着差异。Giess等（2002年）得出结论，CNTF是修饰基因，可导致SOD1突变患者疾病的早期发作。

▼ 基因型/表型的相关性
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De Belleroche等（1995年）指出，SOD1 H46R突变（147450.0013）与一种更良性的ALS相关，平均持续时间为17年，并且SOD1酶的活性仅略有降低。作者提到了一个具有I113T突变的家庭（147450.0011），其中一个受影响的家庭成员在短暂的病情发展后死亡，另一个成员存活了20多年。

Cudkowicz等（1997年）在一项关于遗传性ALS的研究中登记了366个家庭。他们筛选了290个家庭的SOD1基因突变，并检测到68个家庭的突变。50％的家庭中存在最常见的SOD1突变A4V（147450.0012）。出现2个SOD1突变，即G37R（147450.0001）或L38V（147450.0002），可预测发病年龄较早。此外，A4V突变的存在与较短的生存时间相关，而G37R，G41D（147450.0004）和G93C（147450.0007））突变可预测更长的生存期。由SOD1突变引起的家族性ALS患者的临床特征与无SOD1缺陷的患者相似。但是，Cudkowicz等（1997年）报告说，SOD1组的平均发病年龄比非SOD1组要早，Kaplan-Meier图显示，在早期生存期，与非SOD1组相比，SOD1组的生存期较短。

佐藤等（2005年）测量了29名具有SOD1基因突变的ALS患者中突变体与正常SOD1蛋白的比率。尽管与发病年龄无关，但突变体SOD1的更新与较短的疾病生存时间相关。

Regal等（2006）报告了来自4个家庭的20名ALS患者的临床特征，这些患者具有SOD1 G93C突变（147450.0007）。发病的平均年龄为45.9，所有患者均从下肢远端开始逐渐进行性无力和萎缩。尽管症状逐渐向近端和上肢扩散，但延髓功能得以保留。没有患者出现上运动神经元体征。一名患者的验尸结果显示，严重的前角细胞丢失以及后柱和脊髓小脑束的髓鞘纤维丢失，但皮质脊髓外侧束仅轻度改变。在许多神经元中均观察到脂褐素和透明质酸包裹体。与具有其他SOD1突变的患者相比，具有G93C突变的患者具有明显更长的生存期。

▼ 临床管理
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肌萎缩性侧索硬化症是一种明显的疾病，被认为是辅助自杀的理由。Ganzini等（1998年）发现，在俄勒冈州和华盛顿州，他们调查的大多数ALS患者会考虑辅助自杀。许多人在打算使用这种药物之前会要求开具致命剂量的处方。罗兰（1998）回顾了有关ALS引发自杀问题的问题。进行性麻痹导致功能丧失的增加，最终完全依赖于他人的帮助进行日常生活的所有活动，如果通过辅助通气维持生命，则丧失了交流或吞咽的能力。百分之十的患者年龄在40岁以下。一些希望尽可能长寿的患者选择了气管切开术并在家中辅助通气。在一项针对92例接受气管切开术长期辅助通气的患者的研究中，有20例通过气管切开术生存了8至17年，其中9例被“锁定”（他们有意识，但严重瘫痪，只能通过眼球运动无法交流）。在俄勒冈系列中，罗兰（Rowland），1998年。ALS受害者生命的最后一年，莫里斯·施瓦兹教授（Morris Schwartz）被Albom（1997）所著的畅销书所记载。

在一项针对44例ALS患者的前瞻性随机对照试验中，Fornai等人进行了研究（2008年）报道称，与单独使用利鲁唑治疗的28名患者相比，使用锂加利鲁唑治疗的16例患者导致疾病进展更慢。所有接受锂治疗的16例患者均存活了15个月。仅接受利鲁唑治疗的患者中有29％未能通过该终点生存。在转基因ALS小鼠中的研究表明，疾病进展和更长的生存期具有相似的延迟。锂处理的小鼠显示脊髓运动神经元细胞死亡延迟，运动神经元中正常线粒体数量增加，SOD1聚集减少和反应性星形胶质细胞减少。培养的突变鼠运动神经元的研究表明，锂处理增加了内体自噬的聚集蛋白或异常线粒体，这可能有助于观察到的神经保护作用。

▼ 人口遗传学
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皮埃蒙特和瓦莱达奥斯塔的肌萎缩性侧索硬化症登记册（2001年）位于意大利西北部的2个地区，总人口约为450万人，从1995年至1996年的年平均发病率为2.5。在其他西方国家进行的类似研究表明，ALS的发病机理中存在分散的遗传或环境因素。

Chio等（2008年）发现意大利皮耶蒙特地区都灵的325例ALS患者中有5例的SOD1基因突变。在22例具有ALS家族病史的患者中，有3例（13.6％）发生突变，在303例散发性病例中有2例（0.7％）。Chio等（2008年）指出，与从ALS推荐中心报告的系列相比，该基于人群的系列中的FALS频率（5.7％）更低。

▼ 动物模型
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另请参见147450中的动物模型。

鼠Mnd（运动神经元变性）突变导致上，下运动神经元的迟发性，进行性变性。使用内源性逆转录病毒作为标记，Messer等（1992）将小鼠的Mnd基因定位到近端8号染色体（1992）提出，在具有ALS的人类血统和相关的遗传性神经疾病中，检查显示8位染色体同源性的人类8号染色体可能是富有成果的。他们提出的证据表明，遗传和环境修饰剂的组合可以改变小鼠模型中表型表达的时间过程。

葛尼（Gurney）等人（1994）发现高水平的人类SOD的表达，其中包含从gly93到ala的突变（G93A; 147450.0008），这种变化对酶活性几乎没有影响，导致转基因小鼠运动神经元疾病。由于脊髓运动神经元的丧失，小鼠的一个或多个肢体瘫痪，并在5至6个月大时死亡。持续进行的神经支配和肌肉神经支配重塑表明，“发芽”可能会补偿运动神经元的损失，直至疾病晚期。葛尼（Gurney）等人（1994）提示运动神经元的SOD1毒性可能涉及由氧和一氧化氮自由基形成的强氧化剂过氧亚硝酸盐，代表了SOD1突变在家族性ALS发病机理中的主要功能获得作用。即使动物自身正常的Sod基因的拷贝保持完整，具有异常人类SOD的小鼠也会瘫痪的事实支持了功能获得的作用。葛尼（Gurney）等人（1994年）和研究转基因小鼠的其他小组发现，产生最高量Sod突变蛋白的动物是瘫痪的动物，这一发现与ALS中SOD活性下降的错误观点背道而驰。

Wong等（1995）生成的转基因小鼠携带SOD1基因中的gly37 -arg（G37R; 147450.0001）突变，与家族性ALS病例的一部分相关。小鼠发展为严重的进行性运动神经元疾病，并为ALS提供了动物模型。Wong等（1995）观察到，在较低水平的突变体积累中，病理学仅限于较低的运动神经元，而较高的水平会引起更严重的异常并影响其他多种神经元群体。作者指出，突变小鼠中最明显的细胞异常是膜结合的液泡存在于轴突和树突中，他们假设它们是由变性线粒体引起的。Wong等（1995）得出的结论是，表达G37R的小鼠中的疾病是由突变酶获得不利特性而不是SOD1活性升高或丧失引起的。

Ripps等（1995）通过引入SOD1突变（gly86-arg）产生了家族性ALS的转基因小鼠模型。在中枢神经系统中产生高水平转基因mRNA的2系小鼠中，运动性麻痹发生并与脊髓，脑干和新皮层内运动神经元的退行性变化有关。在这些动物中进行的生化测量表明，Sod活性没有降低，表明存在显着的功能获得性突变。Tu等（1996）报道说，表达含有G92A突变的人SOD1基因的转基因小鼠发展了类似于家族性ALS的运动神经元疾病，但表达野生型人SOD1转基因的转基因小鼠却没有。脊髓运动神经元中富含神经丝（NF）的内含物是ALS的特征。Tu等（1996年）发现，在携带转基因小鼠的突变体的脊髓运动神经元中，在82日龄以及小鼠首次显示出该疾病的临床证据的时间，这些包裹体是可检测的。相反，直到具有野生型转基因的小鼠中NF夹杂物才出现132天，并且在携带突变体的小鼠中约82天开始的泛素免疫反应性甚至在野生型小鼠的199天时也没有增加。年龄。突变的转基因小鼠的细胞骨架病理学和ALS患者之间显示出惊人的相似性。

使用免疫组织化学和免疫印迹实验，Nguyen等（2001）发现在具有SOD1中G37R突变的转基因小鼠的脊髓中，p25 / p35（见603460）比和Cdk5（123831）活性异常升高（Wong等，1995）。这种升高与神经丝和tau（157140）蛋白的过度磷酸化有关。通过分析具有不同G37R转基因表达水平的转基因小鼠品系，Nguyen等（2001年）观察到Cdk5活性和突变小鼠的寿命之间的相关性。Nguyen等（2001年）将G37R转基因繁殖到神经丝突变体背景上，并观察到缺乏神经丝轻亚基（NEFL; 162280）会引起运动神经元周围核中未组装的神经丝亚基的积累，并延长了突变小鼠的平均寿命。使用双重免疫荧光显微镜检查，Nguyen等（2001）证实了Cdk5和p25与在神经丝突变体背景的G37R小鼠中的周围核神经丝积聚共定位。使用免疫印迹，Nguyen等（2001）观察到突变小鼠的周围神经丝的积累与tau（另一种p25 / cdk5底物）磷酸化升高的减少有关。Nguyen等（2001年）假设运动神经元中神经丝蛋白的周缘积累可通过充当Cdk5活性的磷酸化沉陷来减轻SOD1（G37R）小鼠的ALS发病机制，从而减少tau和其他神经元底物的有害过度磷酸化。

LaMonte等（2002）通过在转基因小鼠的产后运动神经元中过表达dynamitin（DCTN2; 607376 ）生成了ALS小鼠模型。他们发现，dynamitin的过表达破坏了动力蛋白-动力蛋白复合物，从而抑制了逆行轴突转移。作者观察到一种迟发性，缓慢进行性运动神经元退化性疾病，其特征在于肌肉无力，自发性发抖，姿势和步态异常以及力量和耐力不足。LaMonte等（2002年）检测到脊髓运动神经元和骨骼肌的组织学变化，指示运动神经元变性和肌肉失神经萎缩。转基因小鼠还显示出神经丝积聚。LaMonte等（2002年） 结论是，他们的小鼠模型证实了轴突转移受阻在运动神经元变性疾病发病机理中的关键作用。

Raoul等（2002）表明，Fas（134637）是死亡受体家族的成员，通过p38激酶（600289）介导的神经元一氧化氮合酶（nNOS; 163731）的转录上调而特异性触发运动神经元的细胞死亡。ASK1（602448）和Daxx（603186）在Fas信号传导途径中的p38上游起作用。作者还表明，NO途径与经典FADD（602457）/ 半胱天冬酶-8（601763）的协同激活。运动神经元细胞死亡需要细胞死亡途径。在其他细胞类型中均未发现Fas / NO途径参与的证据。来自表达ALS链接的SOD1突变的转基因小鼠的运动神经元显示出对Fas / NO途径激活的敏感性增加。Raoul等（2002）强调，此信号传导途径是运动神经元所特有的，并暗示这些细胞死亡途径可能有助于ALS中运动神经元的丢失。Raoul等（2006年）报道外源NO触发Fas配体的表达（FASL；134638）在培养的运动神经元中。在来自SOD1基因突变的ALS模型小鼠的运动神经元中，这种上调导致Fas激活，通过Daxx和p38导致进一步的NO合成。作者认为，该反馈回路的慢性低激活可能是ALS缓慢进行的运动神经元丢失特征的基础。

若要评估mourouronal Ca（2+）渗透性（缺乏GluR2亚基）的α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异恶唑丙酸（AMPA）型谷氨酸受体（见GLUR2，138247）与SOD1相关的泌尿生殖系统死亡，Tateno等（2004）生成胆碱乙酰基转移酶（ChAT; 118490）-GluR2转基因小鼠与脊髓运动神经元中这些受体的Ca（2）+通透性显着降低。ChAT-GluR2小鼠与ALS的SOD1（G93A）转基因小鼠模型的杂交育种显着延迟了疾病的发作，死亡率以及病理特征，例如从线粒体释放细胞色素c，诱导cox2（600262）和星形胶质变。亚细胞分级分析表明，异常SOD1物种在疾病发作之前很早就积累了两个部分（P1，由核和某些种类的细胞骨架组成，例如神经丝和神经胶质纤维酸性蛋白（GFAP；137780），以及P2，由线粒体组成）。通过疾病发作广泛地积累在P1部分中。所有这些异常SOD1积累的过程都由于GluR2过表达而大大延迟。Ca（2+）通过非典型的mourouronal AMPA受体的涌入因此促进突变SOD1蛋白的错误折叠和这些神经元的最终死亡。

Boillee等人使用携带可删除的突变Sod1基因的小鼠（2006）证明运动神经元内的表达是ALS疾病发作和疾病发展早期的主要决定因素。减少小胶质细胞中的突变体水平对早期阶段几乎没有影响，但大大减缓了后期疾病的进展。Boillee等（2006年）得出结论，因此发作和进展代表了不同的ALS疾病阶段，该阶段由不同细胞类型中的突变作用定义，以产生运动神经元的非细胞自发杀伤；他们的发现验证了针对非神经细胞的疗法，包括细胞置换。

米勒等（2006）证明人SOD1突变体介导的小鼠肌肉内的损伤不是ALS的非细胞自主性发病机理的重要贡献。另外，增加肌肉质量和力量对减慢疾病发作或进展没有益处。

Marden等（2007）通过使用各种指标监测疾病的发作和进展，评估了NADPH氧化酶-1（NOX1; 300225）或Nox2（CYBB; 300481）缺失对过量表达具有G93A突变的人SOD1的转基因小鼠的影响。Nox1或Nox2的中断显着延迟了这些小鼠中运动神经元疾病的进展。但是，Nox2缺失比Nox1缺失显着提高了50％的存活率。缺乏1个X染色体Nox1或Nox2基因拷贝的雌性小鼠也表现出明显的存活率提高，这表明在随机X灭活的情况下，表达Nox1或Nox2的细胞减少50％具有显着的治疗益处。 ALS小鼠。Marden等（2007年） 结论是NOX1和NOX2有助于ALS的发展。

Kieran等（2007年）在症状发作之前，在G93A突变小鼠的运动神经元中检测到凋亡蛋白Puma（BBC3；605854）明显上调。这些小鼠中的彪马的删除改善了运动神经元的存活，并延迟了疾病的发作和运动功能障碍，但并未延长寿命。这些发现表明，彪马可能通过增加内质网应激介导的细胞凋亡在ALS神经退行性病变的早期阶段发挥作用。

Awano等（2009年）发现，犬类变性脊髓病是一种自发发生的成人性神经退行性疾病，与犬Sod1基因中的纯合性glu40-to-lys（E40K）突变高度相关。在包括彭布罗克威尔士柯基犬，拳击手，罗得西亚脊背龙，切萨皮克湾猎犬和德国牧羊犬在内的受影响品种中发现了这种突变。该疾病的临床特征是成年人发作痉挛和本体感受性共济失调，然后是无力，截瘫和反射不足。对46只患病犬的脊髓进行组织病理学检查显示，存活的神经元中有白质变性，轴突和髓磷脂丢失以及胞质Sod1阳性内含物。这种疾病与人类ALS非常相似。

Tateno等（2009）证明，从ALS的发病前期开始，在SOD1G93A转基因小鼠脊髓腹侧白质中错误折叠了与Kap3（KIFAP3; 601836）特异性相关的SOD1物种。KAP3是负责结合ChAT等货物的kinesin-2亚基。SOD1G93A-Tg小鼠中的运动轴突也显示出从发病前阶段ChAT转运的减少。作者使用转染了SOD1突变的纯化的杂交小鼠成神经细胞瘤/大鼠神经胶质瘤细胞系NG108-15，作者发现，错误折叠的SOD1物种显着削弱了微管依赖性乙酰胆碱的释放，并且通过KAP3过表达将其损害归一化。KAP3并入人类ALS患者的脊髓运动神经元的SOD1聚集体中。Tateno等（2009年）表明，错误折叠的SOD1物种对KAP3的螯合作用以及对ChAT转运的抑制作用在ALS的病理生理中起作用。

Wong和Martin（2010）创建了仅在骨骼肌中表达野生型，G37R（147450.0001）和G93A（147450.0008）人SOD1的转基因小鼠。这些小鼠发展出与ALS相符的与年龄相关的神经和病理表型。患病小鼠表现出肢体无力和轻瘫并伴有运动缺陷。骨骼肌发展出严重的病理学，包括氧化损伤，蛋白质硝化，肌纤维细胞死亡和明显的神经肌肉接头异常。脊髓运动神经元发展为远端轴突病，形成泛素化包涵体，并通过涉及半胱天冬酶-3的凋亡样途径变性（600636）。表达野生型和突变形式的SOD1的小鼠发展了运动神经元病理。作者得出结论，骨骼肌中的SOD1在ALS中起因果作用，他们提出了一种非自治机制来解释这些运动神经元的变性和选择性脆弱性。

Blacher等（2019）显示易发生ALS的Sod1转基因小鼠具有症状前，胎体依赖的营养不良和代谢物构型的改变，在无菌条件下或经广谱抗生素治疗后病情加重。Blacher等（2019）将11种不同的共生细菌与小鼠中ALS的严重程度相关联，并通过向抗生素治疗的Sod1转基因小鼠中单独添加来证明黏液阿克曼（Akkermansia muciniphila，AM）有所改善，而Ruminococcus扭矩和副细菌降解加剧了ALS的症状。此外，施用AM的Sod1转基因小鼠在中枢神经系统中积累了与AM相关的烟酰胺，而系统补充烟酰胺改善了Sod1转基因小鼠脊髓的运动症状和基因表达模式。在人类中，Blacher等（2019）在一项将ALS患者与家庭对照患者进行比较的小型初步研究中，确定了独特的微生物组和代谢物构型，包括全身和脑脊液中烟酰胺水平降低。Blacher等（2019）建议环境驱动的微生物与大脑的相互作用可能会调节小鼠的ALS，并呼吁对该疾病的人类形式进行类似研究。

治疗策略

过度表达人类SOD1突变形式并带有gly93至ala取代的转基因小鼠（G93A; 147450.0008）由于脊髓运动神经元缺失而导致进行性肌肉萎缩和麻痹，并在5至6个月时死亡。Bordet等（2001年）发现，在轮状试验中评估，在SOD1（G93A）新生小鼠中肌肉内注射编码CTF1的腺病毒载体（600435）可以延迟运动障碍的发作。通过CTF1治疗，轴突变性减缓，骨骼肌萎缩大大减少，运动障碍的时程明显减少。

在具有人G93A SOD1突变的ALS的转基因小鼠模型中，Drachman等人（2002年）证明了用环氧合酶2（COX2; 600262）抑制剂塞来昔布治疗显着延迟了无力和体重减轻的发作，延长了存活时间，保护了脊髓腹侧灰色神经元，并减少了脊髓星形胶质细胞和小胶质细胞增殖。作者认为，COX2抑制作用可阻止前列腺素介导的星形胶质细胞释放谷氨酸，并中断炎症过程，导致产生有毒的活性氧。

腺相关病毒（AAV）可以有效地从肌肉向脊髓的运动神经元逆行转运（Davidson等，2000；Boulis等，2003）。在小鼠的ALS的Sod1过表达模型中，Kaspar等人（2003）发现IGF1（147440）通过AAV载体在60天的年龄，发病前约30天肌肉注射到后肢股四头肌和肋间肌中给药，延迟发病31天，是其发病时间的两倍。给予GDNF的小鼠（600837）通过AAV向量。与GFP处理的对照组相比，GDNF处理的动物的中位生存期延长了11天。与对照组相比，经IGF1处理的动物在寿命上有较大的显着改善，中位生存期增加了37天。IGF1处理动物的最大寿命为265天，而对照组为140天。Kaspar等（2003年）得出结论，注射IGF1不仅延缓了疾病的发作，而且减慢了疾病的进展速度。相反，GDNF似乎只是延迟了症状的发作。IGF1治疗在90天发病后甚至可以延长寿命。

Azzouz等（2004）报告说，在经过工程改造以过表达编码SOD1的G93A突变型基因的小鼠中，将表达血管内皮生长因子（VEGF; 192240）的慢病毒载体单次注射到各种肌肉中可延缓ALS的发作并减缓其ALS的进展（147450.0008）。 ，即使在瘫痪发作时开始治疗。VEGF治疗可将ALS小鼠的预期寿命延长30％，而不会引起毒性副作用，从而实现了迄今为止该领域最有效的疗法之一。Storkebaum等（2005年）发现在具有G93A SOD1突变的ALS大鼠模型中，脑室内的重组Vegf递送使麻痹发作延迟了17天，改善了运动表现，并延长了22天的生存期。通过保护子宫颈运动神经元，Vegf的脑室内递送在患有前肢发作最严重的疾病ALS的大鼠中特别有效，这可能类似于ALS延髓发作的患者。

Urushitani等（2007年）报道，用突变型SOD1进行主动疫苗接种和用抗SOD1抗体进行被动免疫可有效缓解疾病症状并延缓G37R SOD1突变和突变型基因适度表达的ALS小鼠的死亡率。蛋白质印迹分析显示，接种小鼠的脊髓中SOD1种类已清除。在极端过量表达突变SOD1的不同小鼠品系中，疫苗接种无效。该结果与细胞外分泌的SOD1的神经毒性也可能在疾病发病机理中起作用的假说相符。

Dimos等（2008年）从皮肤成纤维细胞中产生诱导性多能干（iPS）细胞，该细胞来自82岁的女性，该女性被诊断出是由SOD1基因突变引起的ALS家族型（L144F; 147450.0017）。这些患者特异性的iPS细胞具有胚胎干细胞的特性，并成功地定向分化为运动神经元，这种细胞在ALS中被破坏。

威廉姆斯等（2009年）表明，运动神经元和骨骼肌纤维之间信号传导的关键调节因子是miR206（611599），一种在ALS小鼠模型中显着诱导的骨骼肌特异性microRNA。miR206基因缺陷的小鼠在发育过程中会形成正常的神经肌肉突触，但是ALS小鼠模型中miR206的缺乏会加速疾病的进展。miR206是急性神经损伤后神经肌肉突触的有效再生所必需的，这可能是其在ALS中的有益作用。miR206至少部分通过组蛋白脱乙酰基酶4（605314）和成纤维细胞生长因子（参见131220）信号传导途径介导这些作用。因此，威廉姆斯等（2009年） 结论是，miR206通过感知运动神经元损伤并促进神经肌肉突触的代偿性再生来减缓ALS的进展。

基于他们的论证，在ALS的Sod1（G93A）临床前模型中的多个组织以及部分ALS个体的血液中，该共刺激途径均被激活，Lincecum等（2010）开发了一种使用针对CD40L的单克隆抗体的疗法（300386）。在ALS小鼠模型中，体重减轻减慢，麻痹延迟，生存期延长。

Corti等（2010）研究了一种使用血管内注射的细胞疗法，将特定的c-kit +（164920）干/祖细胞群体从骨髓移植到ALS的SOD1G93A小鼠模型中。移植到宿主脊髓内的移植细胞。细胞移植显着延长了SOD1G93A小鼠的疾病持续时间和寿命，促进了运动神经元的存活并改善了神经肌肉功能。神经保护作用是由多种作用介导的，特别是通过表达原代星形胶质细胞谷氨酸转运蛋白GLT1（SLC1A2; 600300）和非突变基因组。作者认为，体细胞移植可能是ALS和其他神经退行性疾病的有效疗法。