雌激素抵抗

雌激素抗性（ESTRR）是由染色体 6q25 上的 α 雌激素受体基因（ESR1; 133430 ）的纯合突变引起的，因此在此条目中使用了数字符号（#）。

▼ 说明

雌激素抵抗（ESTRR）的特点是没有青春期，雌二醇和促性腺激素升高，以及骨成熟显着延迟。女性患者表现为乳房发育不全、子宫小、多囊卵巢增大；男性患者可能会出现小睾丸（Bernard 等人，2017 年）。一些患者在成年后表现出持续增长（Smith 等人，1994 年）。

▼ 临床特征

史密斯等人（1994）描述了一名 28 岁男性患有雌激素抵抗。他身高 204 厘米，骨骺闭合不全，尽管青春期发育正常，但有持续线性生长到成年的病史。他通常是男性化的并且患有双侧腋窝黑棘皮病。血清雌二醇和雌酮浓度升高，血清睾酮浓度正常。血清促卵泡激素和促黄体激素浓度增加。葡萄糖耐量受损并存在高胰岛素血症。腰椎的骨矿物质密度比同龄正常女性的平均值低 3.1 SD；没有骨转换增加的生化证据。雌激素给药没有可检测到的效果。史密斯等人（1994）得出的结论是，雌激素对男性和女性的骨骼成熟和矿化都很重要。

苏迪尔等人（1997 年）提出了Smith 等人最初报道的该人的进一步临床和实验室发现（1994 年）。31 岁患者的电子束 CT 扫描显示左冠状动脉前降支早期动脉粥样硬化的证据。异常的血清脂质浓度被认为反映了雌激素不敏感。作者得出结论，缺乏功能性雌激素受体可能是男性冠状动脉疾病的新危险因素。

史密斯等人（2008 年）对最初由Smith 等人报道的 ESR1 中的纯合无义突变（见分子遗传学）进行了后续研究（1994），并结合评估杂合性对其远亲成员的脊柱密度和成年身高的影响。患者骨活检显示明显的骨质减少、小梁体积小、厚度减少、小梁数量正常和激活频率低。骨小梁和皮质体积骨密度明显低于对照组。杂合突变携带者的平均脊柱 aBMD Z 评分显着小于零（p = 0.003），但携带者和非携带者家庭成员的脊柱 aBMD Z 评分相似。作者得出结论，纯合子 ESR1 破坏显着影响骨骼生长、矿物质含量和结构，但不影响骨膜周长，而 ESR1 突变的杂合子似乎不会损害区域脊柱 BMD。

奎纳等人（2013）研究了一名 18 岁的女性，她在 15 岁时出现乳房发育不全、原发性闭经和间歇性下腹痛。检查显示 Tanner 1 期乳房发育和 Tanner 4 期阴毛，并且她还患有严重的面部痤疮。发现她的血清雌激素水平显着升高，血浆雌二醇水平是正常值的 10 倍，骨龄为 11 至 12 ，实际年龄为 15.5 岁。超声检查显示子宫较小，没有清晰可辨的子宫内膜条纹和明显增大的多囊卵巢。生长速度表明青春期缺乏雌激素诱导的生长突增。在 17.75 岁时，她的左手 X 线平片显示骨龄为 13.5 ，桡骨和尺骨骨骺开放。脑和垂体的 MRI 检查正常。接受口服雌激素 5 个月后，她的乳房没有发育，她的血清性激素结合球蛋白、皮质类固醇结合球蛋白、甲状腺素结合球蛋白、催乳素和甘油三酯水平正常，已知所有这些都因雌激素而升高，提供了雌激素抵抗的进一步证据。与报告的雌激素抵抗男性患者不同史密斯等人（1994）患有高胰岛素血症，她的空腹血糖、胰岛素和糖化血红蛋白水平正常，HOMA-IR 正常，表明没有葡萄糖耐量受损。

伯纳德等人（2017）报道了来自阿尔及利亚血缘家庭的 3 名同胞，她们患有雌激素抵抗。先证者为 25 岁 46,XX 女性，原发性闭经和乳房发育不全；盆腔超声显示双侧多囊卵巢增大，子宫小，子宫内膜薄。她的 17-β-雌二醇水平极高，促性腺激素也升高。她 21 岁的 46,XX 妹妹也没有乳房发育，并且患有原发性闭经。此外，他们18岁的46，XY兄弟Tanner I期性腺发育，右侧睾丸隐睾，左侧睾丸体积不足1厘米。所有 3 名患者均表现出明显延迟的骨成熟。他们的堂兄父母在 15 岁时青春期发育正常，未受影响的姐妹在 14 岁时青春期正常，初潮。

▼ 分子遗传学

在一名 28 岁患有雌激素抵抗的男性中，Smith 等人（1994）对 ESR1 基因（ 133430 ）进行了单链构象多态性分析，并观察到外显子 2 中的变异条带模式。直接测序显示纯合无义突变（R157X; 133430.0002 ）。父母双方都是R157X突变的杂合子携带者，谱系分析显示他们是近亲；3姐妹也是杂合子。

Quaynor 等人18 岁患有雌激素抵抗（2013）确定了 ESR1 基因（Q375H; 133430.0006 ）中错义突变的纯合性。该患者已被收养，但无法获得父母 DNA 样本。

Clegg 和 Palmer（2013）指出，Esr1 -/AA 敲入小鼠模型概括了Quaynor 等人研究的女性患者的表型（2013），因为他们有发育不全的乳腺、无排卵和改变的类固醇生成，但有正常的体重、肥胖、运动活动和葡萄糖稳态。这些发现支持了Quaynor 等人的提议（2013） ESR1 的非经典调节足以防止与 ESR1 活性完全丧失相关的肥胖代谢综合征表型，但不足以挽救不孕症表型。