癫痫，家族性成人肌阵挛，6; 含有三核苷酸重复的基因 6A

TNRC6A 或 GW182 是参与调节 mRNA 沉默、稳定性和翻译的细胞质核糖核蛋白复合物的组成部分（Schneider 等，2006）。

▼ 克隆与表达

通过对从大小分级的胎儿脑 cDNA 文库中获得的克隆进行测序，Nagase 等人（2000）克隆了 TNRC6A，他们将其命名为 KIAA1460。RT-PCR ELISA检测到TNRC6A在所有组织和特定脑区的表达，在整个成人脑中表达最高。

Eystathioy 等人使用运动和感觉多发性神经病患者的自身免疫血清筛选 HeLa 细胞 cDNA 文库，然后进行数据库分析和 PCR（2002）克隆了全长 TNRC6A，他们称之为 GW182。推导出的 1,709 个氨基酸蛋白质的计算分子量为 182 kD。它包含一个中央核定位信号、一个 C 末端 RNA 识别基序、许多甘氨酸/色氨酸（GW） 重复序列和多个磷酸化位点。Northern 印迹分析在所有检查的组织中检测到 7.5-kb GW182 转录物，在心脏中表达最高。用放射性磷酸盐标记表明 GW182 是一种磷蛋白。HepG2 细胞中的免疫定位显示 GW182 在Eystathioy 等人的独特的无膜细胞质体中（2002）称为GW机构。GW小体的数量从有丝分裂细胞中的0个到一些间期细胞中的30个不等，并且它们的大小不等。

施耐德等人（2006）指出，1,690 个氨基酸的 GW182 蛋白具有富含 GW 的 N 端结构域、中央富含谷氨酰胺的区域和 C 端 RNA 识别基序。

▼ 基因功能

Eystathioy 等人（2002）发现抗 GW182 抗体免疫沉淀了广泛的 mRNA。他们提出，GW 小体是核糖核蛋白复合物，可能参与调节细胞生长和体内平衡所需的转录本。

Eystathioy 等人（2003）发现抗 GW182 抗体患者最常见的临床诊断是干燥综合征（ 270150 ），其次是混合运动/感觉神经病和系统性红斑狼疮（SLE; 152700 ）。

使用免疫金电子显微镜，Yang 等人（2004）表明 GW 体的直径为 100 至 300 nm，并且它们缺乏脂质膜。这些结构似乎包含直径为 8 至 10 nm 的链簇。使用同步的 HeLa 细胞，Yang 等人（2004）发现 GW 体在细胞周期的早期 S 期较小，而在细胞周期的晚期 S 和 G2 期较大。大多数 GW 体在有丝分裂前分解，小 GW 体在 G1 早期重新组装。增殖的小鼠细胞含有更大、更亮和更多的 GW 小体，并且总 Gw182 蛋白比静止细胞多 5 倍。体外敲除 Gw182 导致 GW 体消失。

Jakymiw 等人（2005）发现内源性 AGO2（ EIF2C2 ; 606229 ） 和转染的小干扰 RNA（siRNA） 在 HeLa 细胞的 GW 体中积累，并且 GW182 与 AGO2 相互作用。GW182 的 N 端片段不定位于 GW 小体，该构建体破坏了 HeLa 细胞中的 GW 小体，并干扰了对 lamin-A/C（LMNA; 150330 ） 特异的 siRNA 的沉默能力。Jakymiw 等人（2005）得出结论，GW182 和/或细胞质 GW 体的微环境有助于 RNA 诱导的沉默复合物和 RNA 沉默。

施耐德等人（2006）发现，人类 GW182 家族的果蝇直系同源物 gawky 以 RNA 依赖的方式定位于点状细胞质病灶。在合胞体胚胎发育过程中通过突变或抗体注射减少笨拙的活动导致异常的核分裂，这表明早期需要 GW 体介导的细胞质 mRNA 调节。

通过微阵列分析，Behm-Ansmant 等人（2006）发现 Gw182 的消耗导致果蝇 S2 细胞中 mRNA 表达谱的变化，类似于 Ago1 消耗后观察到的变化。当 Gw182 与报告转录本结合时，它会使其表达沉默，绕过对 Ago1 的要求，而 Gw182 既抑制蛋白质表达又促进 mRNA 衰变。Behm-Ansmant 等人（2006）还表明 Gw182 的 N 端 GW 重复与 Ago1 的 PIWI 结构域相互作用。他们得出结论，GW182 通过与 AGO1 相互作用将 microRNA 通路与 mRNA 降解联系起来。

▼ 基因结构

Eystathioy 等人（2002）确定 TNRC6A 基因包含 22 个外显子，跨度为 46 kb。

▼ 测绘

通过辐射混合分析，Nagase 等人（2000）将 TNRC6A 基因对应到 16 号染色体。Eystathioy 等人（2002）通过基因组序列分析将 TNRC6A 基因定位到染色体 16p12。

▼ 分子遗传学

在患有家族性成人肌阵挛性癫痫 6（FAME6; 618074 ）的多代日本家庭（F9283） 的 5 名受影响成员中，Ishiura 等人（2018 年）在 TNRC6A 基因（610739.0001）的外显子 1 的上游非编码区发现了一个杂合的 5-bp TTTCA（n） 重复序列。这种扩展位于两个 5 bp TTTTA（n） 重复之间。在参考序列或 1,000 个对照个体中未发现 TTTCA（n） 重复扩增。在 0.9% 的对照中发现 TTTTA（n） 扩展重复，这表明 TTTCA（n） 扩展是造成表型的原因。在 SAMD12 基因中鉴定出类似的重复扩增后，通过使用全基因组序列分析和 Southern 印迹分析的数据搜索重复基序，发现了突变。618073 ） 在 FAME1 患者中。没有进行 TNRC6A 变体的功能研究和患者细胞的研究，而是基于对 SAMD12 的研究，Ishiura 等人（2018）假设含有 UUUCA 和 UUUUA 重复序列扩展的 RNA 分子的表达本身与疾病的发病机制有关，而不是改变单个基因的生理功能。

▼ 等位基因变体（ 1 示例）：

.0001 癫痫，家族性成人肌阵挛，6（1 个家族）
TNRC6A、5-BP INS、TTTCA（n） 重复扩展

在患有家族性成人肌阵挛性癫痫 6（FAME6; 618074 ）的多代日本家庭（F9283） 的 5 名受影响成员中，Ishiura 等人（2018 年）在 TNRC6A 基因外显子 1 的上游非编码区发现了一个杂合的 5-bp TTTCA（n） 重复序列。这种扩展位于两个 5 bp TTTTA（n） 重复之间。在参考序列或 1,000 个对照个体中未发现 TTTCA（n） 重复扩展。在 0.9% 的对照中发现 TTTTA（n） 扩展重复，这表明 TTTCA（n） 扩展是造成表型的原因。在 SAMD12 基因（618073） 在 FAME1 患者中。未进行 TNRC6A 变体的功能研究和患者细胞的研究。