伯克-巴雷尔综合征 ;钾通道，亚科 K，成员 9
钾通道是普遍存在的多亚基膜蛋白，可调节多种细胞类型的膜电位。哺乳动物 K+ 通道家族的一个特点是每个亚基存在 4 个跨膜（TM） 结构域和 2 个成孔（P） 结构域。所有这些亚基，包括 KCNK9，共享一个保守的 P 结构域，这对于提供 K+ 选择性至关重要（Kim 等人总结，2000）。
▼ 克隆与表达
金等人（2000）从小脑 cDNA 文库中克隆了大鼠 Kcnk9，它是 2P/4TM 钾通道家族的新成员。由于推断的蛋白质与 TASK 钾通道（KCNK3; 603220 ） 具有 54% 的序列同一性，因此作者将蛋白质命名为 Task3。RT-PCR 分析显示在许多大鼠组织中表达，包括脑、肾、肝、肺、结肠、胃、脾、睾丸和骨骼肌。金等人（2000）还确定了大鼠 Kcnk9 的人类同源物。人 KCNK9 蛋白的前 250 个氨基酸与大鼠 Kcnk9 的 94% 相同。
拉詹等人（2000）孤立鉴定了人和豚鼠 KCNK9。人KCNK9蛋白有374个氨基酸，与豚鼠KCNK9有88.3%的序列同一性，核心序列几乎相同。
通过在 EST 数据库中搜索与 KCNK3 相似的序列，然后进行 PCR 和脑 cDNA 文库的 5-prime RACE，Vega-Saenz de Miera 等人（2001）克隆了 KCNK9，他们称之为 KT3.2。推导出的 374 个氨基酸的蛋白质具有约 42 kD 的计算分子量。KCNK9 包含 2 孔通道家族的结构特征，包括 2 通道孔区域内的规范 GYG/GFG 序列，以及具有 3 个蛋白激酶 C（见176960）位点和一个蛋白激酶 A（见601639 ）的 C 末端） 地点。然而，它不包含参与该家族其他成员通道组装的细胞外半胱氨酸。mRNA 斑点印迹分析表明主要在神经元组织中表达，特别是在小脑中。在肾上腺、肾和肺中也检测到表达。在大鼠中，Kcnk9 的表达仅限于大脑，在小脑、髓质和丘脑核以及部分海马体中的表达水平最高。
鲁夫等人（2007）将 KCNK9 鉴定为印记基因。KCNK9 从人胎脑和成年小鼠脑中的母体等位基因中表达。
▼ 基因功能
金等人（2000）发现 KCNK9 在 COS-7 细胞中表达时表现出与时间无关的非失活 K（+）-选择性电流。KCNK9 电流对细胞外 pH 值的变化高度敏感，这是 K+ 通道 TASK 家族的标志。98位组氨酸突变为天冬氨酸消除了pH敏感性。KCNK9 被钡、奎尼丁和利多卡因阻断。尽管 KCNK9 蛋白对蛋白激酶 A 和 C 具有多个潜在的磷酸化位点，但它不受任一种激酶的磷酸化调节。
在非洲爪蟾卵母细胞中表达 KCNK9 后，Vega-Saenz de Miera 等人（2001）观察到的通道特性与Kim 等人报道的基本相同（2000 年）。然而，他们发现佛波醇 12-肉豆蔻酸 13 乙酸酯（PMA） 抑制 KCNK9 电流，表明受到蛋白激酶 C 的调节。
穆等人（2003）表明 TASK3/KCNK9 在几种类型的人类癌症中被扩增和过表达。裴等人（2003）证明 TASK3 的共识 K（+） 过滤器内的点突变 G95E 不仅消除了 TASK3 钾通道活性，而且消除了其致癌功能，包括低血清增殖、抗细胞凋亡和促进肿瘤生长。此外，他们提供的证据表明 TASK3（G95E） 是显性负突变，因为野生型和突变型 TASK3 的共表达导致野生型 TASK3 的 K（+） 电流抑制及其在裸鼠中的致瘤性。这些结果建立了 TASK3 的钾通道活性与其致癌功能之间的直接联系，并暗示该钾通道的阻滞剂可能具有治疗癌症的治疗潜力。
▼ 基因结构
Vega-Saenz de Miera 等人（2001）确定 KCNK9 基因包含 3 个外显子，其中第三个外显子编码 3-prime 非翻译区。
▼ 测绘
通过基因组序列分析，Kim 等人（2000）将 KCNK9 基因对应到 8 号染色体。通过基因组序列分析，Vega-Saenz de Miera 等人（2001）将 KCNK9 基因对应到染色体 8q24.1-q24.3。
▼ 分子遗传学
在一个患有 Birk-Barel 综合征（BIBARS; 612292 ）的以色列-阿拉伯大家庭中， Barel 等人（2008）鉴定了 KCNK9 基因中的错义突变（G236R; 605874.0001 ）。该突变完全消除了通道的电流，无论是作为同源二聚体还是作为具有 TASK 的异源二聚体（KCNK3；603220）。
Graham 等人通过对 4 名发育迟缓和中枢张力减退的无关儿童进行外显子组测序（2016）确定了 KCNK9 基因中 G236R 突变的从头杂合性。
塞迪瓦等人（2020）在一名患有 Birk-Barel 综合征的 17 岁女孩中发现了 KCNK9 基因（A237D; 605874.0002 ） 的杂合突变。通过全外显子组测序鉴定突变。患者的父亲和外祖父母没有突变；她的母亲无法接受检测。
待确认的关联
佩里等人（2014）使用全基因组和定制基因分型阵列对来自 57 项研究的多达 182,416 名欧洲血统的女性进行了荟萃分析，并发现了强有力的证据（p 小于 5 x 10（-8）） 与 106 个基因组位点相关的 123 个信号初潮年龄。许多基因座与两性的其他青春期特征相关，并且与涉及体重指数和各种疾病（包括罕见的青春期疾病）的基因存在大量重叠。初潮信号在印记区域中富集，其中 3 个基因座（DLK1、176290 -WDR25 ； MKRN3、603856 -MAGEL2、605283；和 KCNK9）证明了与已知亲本表达模式一致的亲本特异性关联。佩里等人（2014）确定了与 rs1469039 相关的显着母源父母对延迟初潮年龄的影响， rs1469039 是KCNK9中的一个内含子 SNP，它在人脑中显示出母体特异性表达。一致地，只有母系遗传的等位基因与初潮年龄相关（p（mat） = 5.6 x 10（-6））。
▼ 动物模型
戴维斯等人（2008）发现 Task1（KCNK3; 603220 ）/Task3 双敲除小鼠是可行的并且没有表现出明显的感觉运动缺陷。然而，在肾上腺中，它们表现出肾小球带膜电位的显着去极化。尽管双基因敲除小鼠调整了尿钠排泄和醛固酮产生以匹配钠摄入量，但在一系列钠摄入量中，它们产生的醛固酮比对照组多，并且它们未能抑制醛固酮的产生以响应膳食钠负荷。醛固酮的过量产生不是肾素-血管紧张素活性增强的结果。戴维斯等人（2008）得出结论，Task1/Task3 双敲除小鼠表现出原发性醛固酮增多症。
▼ 等位基因变体（ 2 示例）：
.0001 BIRK-BAREL 综合征
KCNK9, GLY236ARG
Barel 等人在一个大的以色列-阿拉伯血统中表现出明显的精神发育迟滞和畸形特征的母系遗传综合征（BIBARS; 612292 ）（2008）鉴定了 KCNK9 基因外显子 2 中核苷酸 770 处的 G 到 A 转换，导致密码子 236 处的甘氨酸到精氨酸取代（G236R）。对所有 27 个亲属 DNA 样本的分析与与疾病表型相关的突变相容，这意味着具有父系印记的显性遗传。预计 G236R 突变位于通道的离子传导途径内，并且非洲爪蟾卵母细胞中突变 cRNA 的表达导致没有可测量的电流。突变体和野生型通道的共表达导致野生型电流减少约 4 倍，表明显性负效应。当 KCNK9 突变体与 KCNK3（ 603220 ） 共表达时，也观察到显性负效应。
Graham 等人通过对 4 名发育迟缓和中枢张力减退的无关儿童进行外显子组测序（2016）确定了 KCNK9 基因中 G236R 突变的从头杂合性。
.0002 BIRK-BAREL 综合征
KCNK9, ALA237ASP
通过对 17 岁患有 Birk-Barel 综合征（BIBARS; 612292 ） 的女孩进行全外显子组测序，Sediva 等人（2020 年）在 KCNK9 基因的外显子 2 中鉴定出杂合的 c.710C-A 颠换（c.710C-A，NM_001282534.1），导致在高度保守的残基处发生 ala237-to-asp（A237D） 取代。患者的父亲和外祖父母没有突变；她的母亲无法接受检测。未进行功能研究。患者有轴突运动神经病、腭裂、发育迟缓和肌张力减退。
