致心律失常性右心室发育不良，家族性，5

家族性致心律失常性右心室发育不良 5（ARVD5） 是由染色体 3p25 上的TMEM43 基因（612048） 中的杂合突变引起的，因此该条目使用了数字符号（#）。

有关该疾病的一般表型描述和遗传异质性的讨论，请参见 ARVD1（ 107970 ）。

▼ 临床特征

霍奇金森等人（2013 年）报告了Merner 等人先前研究的 15 个纽芬兰家族的 258 名受累成员和 154 名未受累成员的表型和自然史，这些成员患有致心律失常性右心室发育不良（ARVD）（2008）并发现在 TMEM43 基因中携带 S358L 突变（ 612048.0001; 见分子遗传学）。受累男性的住院频率是受累女性的 4 倍，并且死亡时间更早；在受影响的女性中，从症状出现到死亡的时间序列延长了 1 到 2 个十年。最普遍的心电图（ECG） 表现是不良的 R 波进展（PRWP），受影响的男性患 PRWP 的可能性是受影响的女性的两倍。43% 的受累个体出现左心室扩大，其中 11% 符合扩张型心肌病（CMD；见115200 ） 的标准。动态心电图上的室性异位很常见，而且发生得早；这是对诊断最有用的临床测试，但没有任何症状或测试可以排除诊断。霍奇金森等人（2013）得出的结论是，这种 ARVD 亚型是一种受性别影响的致死性致心律失常性心肌病，具有独特的心电图表现、左心室扩张、心力衰竭和早逝。

▼ 测绘

通过在北美一个大家庭中进行连锁分析，Ahmad 等人（1998）确定了 3p23 上致心律失常性右心室发育不良的新位点。使用标记 D3S3613 在 0.0 的重组分数下获得了 6.91 的峰值 2 点 lod 分数。单倍型分析确定了标记 D3S3610 和 D3S3659 之间 9.3 cM 的共享区域。

默纳等人（2008 年）对来自 15 个不相关的纽芬兰家族的常染色体显性致心律失常性右心室发育不良的临床受影响个体进行了精细定位并比较了染色体 3p25 的单倍型，并将疾病区域缩小到包含 20 个注释基因的 2.36-Mb 间隔。

▼ 分子遗传学

在来自纽芬兰的 15 个不相关的家庭中，将常染色体显性 ARVD 定位到染色体 3p25，Merner等人（2008）对 20 个物理候选 ARVD5 基因进行了双向重测序，并在 TMEM43 基因中鉴定了 1 个罕见变体 S358L（ 612048.0001），这存在于所有 83 名受临床影响的测试个体中。在 47 名配偶或 161 名对照中未发现该突变，在随后的测试中发现 61 名“未受影响”携带该突变的个体中有 35 名（57%）有 ARVD 的临床症状。男性出现 ARVD5 相关表型的中位年龄为 32 ，女性为 44 岁；男性和女性在 63 岁和 76 岁时的外显率分别为 100%。受影响个体的生存期显着降低，受影响的男性和女性的中位生存期分别为 41 年和 71 年（相对风险，受影响的男性是女性的 6.8 倍）。

克里斯滕森等人（2011）分析了 55 名符合 ARVD 标准的丹麦先证者和 10 名仅具有 ARVD 某些特征的患者的 TMEM43 基因，并确定了 1 名患有 S358L 变异的女性，该变异也在她受影响的母亲中检测到，但在 650 名种族中未发现匹配的控件。符合 ARVD 标准的先证者对 6 个已知 ARVD 相关基因的突变呈阴性，并且未显示任何大的基因组重排。与对照相比，患者心肌 TMEM43 和斑珠蛋白（ 173325 ） 的免疫染色显示两者的信号均降低，这表明 TMEM43 相关 ARVD 与桥粒相关 ARVD 共享最终的共同途径。

巴斯金等人（2013 年）分析了 195 名疑似 ARVD 无关个体的 DNA 样本，分析了 4 个 ARVD 相关桥粒基因以及 TMEM43 基因的突变。28 名患者在 DSP（ 125647 ）、PKP2（ 602861 ）、DSC2（ 125645 ）或 DSG2（ 125671 ） 中有致病突变。六名患者在 TMEM43 中携带 S358L“纽芬兰”突变，其中包括一名 43 岁的新西兰男子，他不是纽芬兰血统。在新西兰患者中，突变是从头产生的，并且在与纽芬兰患者不同的单倍型上。此外，在 TMEM43 基因中鉴定了 5 种不同的罕见错义变体（参见，例如，612048.0004） 在 5 名患者中，其中 2 人还分别携带 PKP2 和 DSP 的变体。