白内障伴迟发性角膜营养不良，无虹膜

尽管称为虹膜虹膜疾病，但该疾病是一种全眼疾病，以大多数情况下可见的虹膜发育不全而得名。该特征的范围可以从容易看到，几乎完全没有虹膜，通过模仿大肠癌的瞳孔增大和不规则，到仅在使用裂隙灯透射照明时才能看到的前层小裂隙状缺陷。对视力的影响也类似（乔丹等人，1992年总结）。

无虹膜的遗传异质性

也有证据表明，aniridia-2（AN2）是由位于相邻ELP4基因内含子的PAX6顺式调控元件（SIMO）的突变引起的，而aniridia -3（AN3）则是由PAX6顺式调控元件（SIMO）的突变引起的。11p13染色体上的TRIM44基因（612298）发生突变。

另见吉莱斯皮综合症（206700），其中无虹膜症与小脑性共济失调和智力低下有关。

有证据表明aniridia-1（AN1）是由11p13染色体上的PAX6基因（607108）中的杂合突变引起的。

Phenotype-Gene Relationships

▼ 临床特征
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肖等人（1960）确定了在密歇根州下半岛的176例无虹膜病例。40例孤立病例被认为是突变体。密歇根州的频率约为每代配子1.8×10（-5），突变率约为4×10（-6）。由于眼球震颤，白内障或青光眼，受影响的人可能在视觉上有障碍。患病父母的后代中患病率与正常人的比率是38:62，与50:50的显着差异。

在加拿大东部经济不景气的地区，戈夫等人（1961年）鉴定出77例来自1824年出生的患病妇女的无虹膜。与其他社区相比，无虹膜显示出大约20％的生殖活动，而这个社区的生育能力几乎是其余社区的两倍。加拿大。

Elsas等（1977）描述了一个大的血统，受影响的成员的视力几乎是正常的。相比之下，一种或多种相关的眼部异常（白内障，晶状体脱位，中央凹发育不良，视神经发育不全和眼球震颤）的存在会导致视力严重降低。大约一半的病例发展为青光眼，引起严重的眼痛，如果治疗不成功，会破坏残余的视力。

费雷尔等（1980）研究了一个大型的无虹膜动物，他们描述了明显的表型变异，许多人不知道该特征的存在，因为他们的瞳孔是圆形的，并且至少一只眼睛的视力良好。虹膜变薄是一种表现。费雷尔等（1980年，1987年）错误地将该家族中的虹膜虹膜对应到了2号染色体（请参阅“映射”部分）。该错误部分是由于诊断困难；圆形和中央瞳孔的患者可能难以诊断，尤其是在早期。这类处于危险中的家庭成员的正常和受影响的虹膜在婴儿早期均会透照，而在成熟时则不透照。这与以下假设相吻合：无虹膜是一种神经外皮疾病，虹膜上皮色素沉着和瞳孔肌肉组织正常获取，但是3次神经c间充质波继发性错误进入角膜内皮和小梁网，角膜基质和虹膜基质。Shaw等人评论了表型的变异性和由此产生的诊断困难（1960年）和Hittner等（1980）。

Glaser等（1994）报道了一个在PAX6基因中分离出2个不同突变的家庭（见分子遗传学），其中3个受影响的个体表现出不同的眼表型。母亲患有无虹膜的特征性缺陷，包括基本上没有虹膜，双侧白内障，两只眼睛的视力下降，搜索不规则的眼球震颤，角膜直径小和中心凹增生，血管延伸穿过视网膜中央区域。她没有智力或神经障碍。她的母亲和同父异母的兄弟也有类似的发现。父亲在出生后不久就出现了双侧白内障，这种双侧白内障在38岁和40岁时发展并摘除。在50岁时首次注意到周围的角膜pan。虹膜具有较大的术后缺损，但其他方面正常 中央凹出现良好。他们的女儿在妊娠43周时剖腹产出生，患有严重的颅面和中枢神经系统缺陷以及临床性失语症，并在生命的第八天死亡。头很小，耳朵很大。鼻子畸形，桥变平直，并指出外部鼻孔。她还患有耳道闭锁。验尸检查确认眼睛，眼周组织，视神经和，裂完全发育不全。大脑小而畸形。脑半球很薄，由一个开放的心室系统广泛隔开。中线融合发生在前中隔区，但otherwise体则不存在。患有严重的颅面和中枢神经系统缺陷和临床失语症，并在生命的第八天死亡。头很小，耳朵很大。鼻子畸形，桥变平直，并指出外部鼻孔。她还患有耳道闭锁。验尸证实眼睛，眼周组织，视神经和and骨完全发育不全。大脑小而畸形。脑半球很薄，由一个开放的心室系统广泛隔开。中线融合发生在前中隔区，但otherwise体则不存在。患有严重的颅面和中枢神经系统缺陷以及临床失语症，并在生命的第八天死亡。头很小，耳朵很大。鼻子畸形，桥变平直，并指出外部鼻孔。她还患有耳道闭锁。验尸证实眼睛，眼周组织，视神经和，骨完全发育不全。大脑小而畸形。脑半球很薄，并且由一个开放的心室系统广泛隔开。中线融合发生在前中隔区，但otherwise体则不存在。她还患有耳道闭锁。验尸检查确认眼睛，眼周组织，视神经和，裂完全发育不全。大脑小而畸形。脑半球很薄，由一个开放的心室系统广泛隔开。中线融合发生在前中隔区，但otherwise体则不存在。她还患有耳道闭锁。验尸检查确认眼睛，眼周组织，视神经和，裂完全发育不全。大脑小而畸形。脑半球很薄，由一个开放的心室系统广泛隔开。中线融合发生在前中隔区，但otherwise体则不存在。

在小眼小鼠中报道的轻度眼外表型，包括嗅球发育不全，轴突引导缺陷，皮质板细胞减少和基底神经节体积减少，表明人杂合子可能会发生微妙的脑部改变。这提示了Sisodiya等（2001年）对14名患有虹膜无虹膜的受试者进行PAX6突变筛查，并使用MRI查找大脑结构的变化。还测试了嗅觉能力。由于PAX6控制着“后代”神经元的细胞增殖和迁移，并且由于仅通过定量MRI可以检测到细微但明显的畸形，因此他们测量了局部大脑的体积。半球之间的通讯是通过2个主要途径进行的，即前连合和胼胝体。为了确定在纯合小眼小鼠和人复合杂合体中都发现的胼胝体发育不全（Glaser等，1994），也发生在人杂合体中，Sisodiya等（2001年）测量call的面积，发现与对照组相比，研究组有明显减少。两名患有发育不良嗅球的受试者患有轻度或中度低渗症。其余12名视觉上正常的嗅球患者中，只有1名嗅觉正常。某些受试者先前已经意识到嗅觉显着降低。作者指出，在一个无虹膜对象中，有异闻性报道过失眠症（Martha等，1995）。尚未报道无gene发育不全的前连合在人类中为畸形序列。在一项对24名眼部异常和PAX6突变的受试者的类似研究中，包括Sisodiya等报道的14名患者（2001），Mitchell等（2003年）在13位受试者中没有发现松果体，在12位受试者中没有发现AC。作者指出，在Pax6突变小鼠模型中均未报告这些发现。

由于某些散发性无虹膜病例是由较大的染色体缺失引起的，其中可能包括Wilms肿瘤基因（607102），因此此类患者患上 Wilms肿瘤的风险增加（WT1；607102）。基于丹麦对癌症和无虹膜病例的独特注册，Gronskov等人（2001年）能够对散发性无虹膜的Wilms肿瘤做出准确的风险评估。他们发现散发性无虹膜的患者患上Wilms肿瘤的相对风险为67（CI，8.1-241）。在进行突变研究的患者中，只有5名患者中有2名患者发生了Wilms肿瘤，其中Wilms肿瘤基因被删除。没有发现具有较小染色体缺失或基因内突变的患者发展成Wilms肿瘤。

Recchia等（2002）回顾了光学相干断层扫描（OCT）在黄斑中心凹发育不全的诊断中的有用性，这种现象可以在无虹膜或眼皮肤白化病（203100）以及其他综合征中看到。在患有中央凹发育不全的患者中（136520），OCT允许对黄斑解剖进行详细检查，显示保留了多个原本应没有的视网膜内层，表明中央凹比正常厚。作者提出，一个更准确的术语将是“中央凹发育不全”，并提出OCT可能被证明有助于评估原因不明的视力丧失的患者。

Brandt等人在17例无虹膜患者的32只眼中（2004）描述了明显增加的中央角膜厚度：631.6 +/- 50.8微米，而正常对照组为535微米。他们认为增加中央角膜厚度可能会通过压平技术导致对眼内压的错误估计，并强调了通过定期的眼底镜检查和视神经检查来监测无虹膜患者对青光眼发展的重要性。

Ticho等（2006年）描述了一个6岁的白人男孩，患有“非典型吉利斯派综合症”（见206700）和PAX6基因的从头突变（请参阅分子遗传学），该人患有部分性虹膜异位症，平衡障碍，手部震颤和学习障碍。眼部检查结果包括轻度双侧眼睑下垂，外斜视，视力下降，视力下降，前虹膜小叶片状暂时性缺失，虹膜小梁穿过小梁网，前晶状体囊混浊，中央凹发育不全，视网膜血管曲折以及视网膜色素沉着不足。他有轻微的面部畸形。他曾接受过轻度平衡障碍，上肢低调和下肢僵硬的治疗，并已接受了轻度精神运动性延迟的评估，从而可诊断出注意力不足过动症和中枢听觉处理延迟。脑部MRI显示无局灶异常，包括没有小脑发现。尽管眼部功能和学习障碍提示吉莱斯派综合症（参见206700），作者指出，PAX6突变的新颖性和神经系统发现的相对微妙之处与该结论背道而驰。

Graziano等（2007年）描述了一个9.5岁的女孩，她出生于非近亲父母，患有无虹膜，共济失调和中度智力障碍，并且对于PAX6基因的从头突变是杂合的（见分子遗传学）。畸形特征包括额头不对称，上睑下垂，斜视，肥大，鼻梁凹陷，鼻孔弯曲，上颚和下颚狭窄，耳朵折叠且发育不良，抗螺旋，蛛网膜畸形以及颈，背和腰椎后凸畸形。她的上肢，轴突性肌张力减退和下肢高渗症都有共济失调的步态，意图和动作震颤。眼科检查发现角膜和晶状体清晰，双侧对称性虹膜无虹膜。虹膜残端基本没有簇状。6个月大时的脑部MRI显示左Sylvian裂孔扩张，髓鞘化正常；9.5岁时的磁共振波谱与小脑区的轻度神经退行性改变一致。6岁时进行核型分析是正常的。作者指出，该患者缺乏彩眼状边缘，簇状绒毛被认为是吉莱斯皮综合症的致病症状，并且她还有吉莱斯皮患者非典型的其他临床表现。他们表示不能排除其他未知遗传变异的作用。并且她还有吉列斯比患者非典型的其他临床表现；他们表示不能排除其他未知遗传变异的作用。并且她还有其他不适用于吉列斯比患者的临床表现；他们表示不能排除其他未知遗传变异的作用。

所罗门等（2009年）报道了一个4岁男孩，其出生前被诊断为21三体性，并且在PAX6基因突变方面也是复合杂合的。他患有严重的小头畸形，双侧严重的小眼症，胆道闭锁，平滑的腓骨，严重的发育迟缓和肾不典型增生，并伴有尿路感染。垂体功能低下的证据包括中枢性甲状腺功能减退，继发性肾上腺功能不全以及隐睾病和微阴茎的病史，这些病史已用外源性睾丸激素治疗过。他还患有新生儿胰岛素依赖型糖尿病，但腹部MRI未显示胰腺异常。MRI所显示的大脑结构异常包括胼胝体发育不全，中线半球间囊肿，桥脑和ver部发育不全，可能的Dandy-Walker畸形，发育不良的顶盖，垂体和下丘脑发育不全，以及球状基底神经节。他的母亲患有双侧无虹膜，青光眼和角膜混浊，右眼有浓密的白内障。尽管她没有被诊断出患有糖尿病，但她的空腹血糖也升高了。她的家庭有广泛的常染色体显性无虹膜家族病史：她的妹妹，母亲，外婆和叔叔以及外祖父均受到影响。先证者的父亲有幼儿白内障和最终失明以及听力丧失的病史。检查发现上颚高和牙齿拥挤。眼科检查显示有微角膜，右白内障和左无晶状体，以及细微的虹膜发育不全和小盲。他的家族有广泛的白内障和听力障碍家族史，影响了4个母阿姨和1个叔叔以及他的外祖父。先证者有一个在婴儿期死亡的兄弟，据称他患有非常相似的脑结构异常，临床失语症和新生儿糖尿病。

▼ 临床管理
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Collinson等（2001年）表明，通过产前诊断确定的受影响个体（可能是通过基因疗法）对晶状体进行了部分治疗性矫正（丘吉尔等人，2000年）可以显着改善一些导致视力低下，眼球变性和眼疾的临床缺陷。失明。

尽管由于黄斑发育不全，无虹膜个体的初始视力可能为20/200（法律失明），但由于老年性白内障，继发性闭角型青光眼和无虹膜性角膜病变，可能发生进行性视力丧失。穿透性角膜移植术在长期治疗无性角膜病中没有效果，因为它不能解决导致进行性角膜pan和瘢痕形成的角膜缘干细胞缺乏症。荷兰等（2003年）在一系列角质性角膜病变患者中，在进行穿透性角膜移植之前先进行了角膜缘同种异体移植。顺序手术将平均视力从20/1000提高到20/165，并在接受系统性术后免疫抑制的患者中产生了稳定的眼表。发现局部免疫抑制剂无效。

为了治疗虹膜异位症继发性闭角型青光眼，Arroyave等人（2003年）审查了11年期间5例患者的8眼结果。术前平均眼压（IOP）为35毫米汞柱；术后平均眼压为15毫米汞柱。最终视力在63％的眼中得到改善，在25％的眼中保持不变，并且由于视网膜脱离而使1只眼的视力丧失。成功率在6个月时为100％，在1年时为88％。他们得出的结论是，在大多数患者中，将青光眼引流装置放置在与无虹膜相关的青光眼上，可以实现IOP控制和视力保留。

▼ 细胞遗传学
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在所有无虹膜病例中，约有三分之一是散发性的，并且经常发现它们具有细胞遗传学上可检测到的缺失，涉及11p13，如果缺失足够大，则会引起WAGR连续基因综合征（194072）（Ton等人，1991）。

Simola等（1983年，1984年）中描述的家庭用3代无虹膜和一个显然平衡的染色体易位，T（4; 11）（q22的; P13）。3名受影响的人在其他方面临床正常，没有Wilms肿瘤的迹象，并且红细胞过氧化氢酶水平正常。Simola等（1983）提出该家族的虹膜虹膜是由易位断裂点11p13处的亚显微缺失或对同一染色体片段的位置效应引起的。观察结果表明，无虹膜和Wilms肿瘤易感性的位点是分开的。Turleau等（1984）他还建议，以男孩的11p13缺失，低过氧化氢酶，肾母细胞瘤，脊索病和隐睾症但大部分为正常虹膜病且无智力障碍的男孩为基础，无虹膜的决定因素可能与肾母细胞瘤（威尔姆斯肿瘤）的决定因素分开。作者指出，在所有患有虹膜虹膜的已发表病例中，11p13的远端部分均被删除，而在他们报告的病例中，存在“微小的残留远端部分”。Moore等（1986年）观察到类似Simola等人的亲戚（1983）。孤立的无虹膜与明显平衡的易位t（11; 22）（p13; q12.2）相关。在5代中的11位受影响者中，有8位进行了核学研究的人易位，而4位未受影响的人具有正常的核型。在8的4中，无虹膜与青光眼和白内障相关。在该家族中未发现Wilms肿瘤或泌尿生殖道异常，并且限制性内切酶分析未显示过氧化氢酶基因异常。他们审查了数据，表明该顺序是着丝粒--CAT--FSHB（136530）-Wilms肿瘤--pter。

从对许多报告病例的回顾中，Moore等人（1986年）得出的结论是，单休止与孤立的无虹膜有关，而11p13的缺失导致WAGR综合征。与病症的关联看似平衡常染色体倒数几种其它类型的已观察到（参见，例如，易位101200，115650，127300，157900，175700，182900，268800）。

戴维斯等（1988）从WAGR区域的11p13确定了2个匿名DNA片段。两种探针均鉴定出与家族性无虹膜而不是Wilms肿瘤的患者遗传的平衡染色体易位相关的细胞学上不可检测的缺失。相同的2个DNA片段也包括在另一名患有虹膜虹膜，威尔姆斯肿瘤和性腺功能低下的患者的11p14.1-p13远端缺失中，但不包括在第三位患有威尔姆斯肿瘤的患者的11p13-p12缺失中，但是不是虹膜。这两个标记为D11S93和D11S95的DNA片段在过氧化氢酶和FSH-β基因座之间定位，非常接近或位于aniridia基因内。盖斯勒等（1989）研究了2个家族性无虹膜症与11p13染色体易位相关的家庭。在1个亲戚中，易位与缺失有关。该区域的探针用于鉴定和克隆第二种中易位的断点。噬菌体限制性图谱的比较排除了在这种情况下任何可观的缺失的存在。发现在11p13断裂点的序列在多个物种中是保守的，这表明易位属于AN基因。断点的初步序列分析表明，易位发生在一个开放解读码组内，该阅读框的两侧是共有剪接供体和受体位点，表明它可能代表一个外显子。Pettenati等（1989）报道了第四次与虹膜异位症相关的11p13断裂的情况：发现患有孤立虹膜异位症的父母存在明显平衡，相互易位的染色体5和11：t（5; 11）（q13.1; p13） 。福岛等（1993）描述了家族性无虹膜症与11p13内的隐性倒置有关。

Crolla和van Heyningen（2002）研究了77例无虹膜的患者，主要通过细胞遗传学进行细胞遗传学分析，以评估Wilms的肿瘤风险，方法是使用一组包含与虹膜相关的PAX6基因，Wilms肿瘤易感基因WT1（607102）的粘粒，通过FISH进行研究。远端染色体11p13中的侧翼标记。30例患者染色体异常。在13例患者中发现了涉及11p13的细胞遗传学可见的间隙缺失，其中11例包括WT1。另有13例患者仅通过FISH可检测到隐性缺失，其中3例包括WT1。其中的六个，缺失少于500 kb，在粘粒内共享一个相似的近端断点，该粘粒包含PAX6的最后10个外显子和部分邻近基因ELP4（606985）。这6例患者中有2例因缺失而镶嵌。其余4例患者发生了染色体重排。在14例散发性家族中，有4例（占28.5％）和63例中有26例（占41％），染色体异常的比例和频谱没有显着差异。该人群中偶发性和家族性虹膜虹膜异常高频率的染色体重排。

▼ 测绘
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在一个隔离无虹膜的大家庭中，Ferrell等人（1980，1987）中发现的病症的键与ACP1基因座（171500）在染色体2P。然而，里昂斯等（1992年）更新并扩展了这种亲缘关系，并排除了与ACP1的联系（高达theta = 0.17，lod = -2）以及其他2p标记。他们发现与11p13有关联的证据。D11S323基因座处的PvuII RFLP没有显示重组子，在theta = 0.00时，其最大lod得分为6.97。

Mannens等（1989）发现常染色体显性无虹膜和11p13 的CAT基因座（115500）之间有紧密的联系。在θ= 0.00时最大lod = 7.27。在他们研究的荷兰大家庭中，他们排除了虹膜虹膜和与ACP1连锁的2p25标记之间的连锁。

▼ 命名法
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对应到染色体2的无虹膜基因座被命名为AN1，对应到染色体11p13的基因座被命名为AN2。由于不支持对应到2号染色体，因此AN2基因座现在命名为AN1。

▼ 分子遗传学
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Fantes等（1992）描述了一个母亲和儿子患有虹膜虹膜，与亚显微11p13缺失有关。这是遗传WAGR缺失的罕见情况。通过儿子在马蹄肾中表现出Wilms肿瘤确定了家庭。Fantes等人在来自无虹膜患者的细胞系中使用荧光原位杂交（FISH）（1992）发现候选的aniridia基因被删除，支持鼠Pax6同源物作为AN基因的强力候选物。

乔丹等（1992年）分析了2例散发性无虹膜动物的细胞系中的PAX6基因，发现其中一个是2 bp插入（607108.0001），另一个是外显子（607108.0002）缺失。

汉森等（1993）描述了散发性和家族性无虹膜患者PAX6基因的4个点突变（607108）。他们认为发现PAX6突变的频率表明，PAX6中的病变占大多数无虹膜病例。

Glaser等（1994年）分析了一个具有3种不同的眼表型的家庭中的PAX6基因，并鉴定出2种不同的突变：母亲患有无虹膜，对R103X突变是杂合的（607108.0005），而父亲患有先天性白内障和晚发。角膜营养不良是S353X突变（607108.0006）的杂合子。他们的患重症的女儿患有小头畸形，耳道闭锁和双侧性失语症，两个突变都是复合杂合的。

玛莎等（1995年）在1例散发性和5例家族性无虹膜病例中发现了PAX6的4种不同突变：先前报道的突变和3种新突变。在一个受影响的32岁妇女和一个10岁女儿的家庭中，母亲双侧白内障双侧角膜和角膜上的血管受到双侧侵蚀，并且虹膜非常薄（请参见607108.0008）。在另一个有受影响的父子的家庭中，父亲患有虹膜无虹膜，青光眼，白内障和黄斑发育不全（见607108.0009）。在另一个有受影响的母女的家庭中，母亲而不是女儿也患有失眠症（见607108.0010）。在所有6例无虹膜病例中，预测该突变会产生不完整的PAX6蛋白，并支持以下理论：无虹膜是由PAX6单倍剂量不足引起的。

Axton等（1997年）从12名无虹膜患者中筛选了PAX6突变的DNA，并从5个家族和5个散发病例中发现了10个突变。在没有家族史的两名患者的DNA中未发现突变。发现的所有10个突变均导致功能性单倍体不足。

Prosser和van Heyningen（1998）回顾了PAX6突变。他们评论说，除11p13以外，其他任何基因都未与虹膜炎相关，PAX6显然是主要的（即使不是唯一的）负责基因。Prosser和van Heyningen（1998）评论说，在整个进化过程中具有如此高序列保守性的基因中，应该存在未被发现的错义突变。这些可能与不确定的表型有关。他们指出，可能会出现嗅觉系统异常，小脑协调问题或胰腺功能衰竭，并且某些轻度突变可能会导致可行的隐性表型，最有可能在近亲家庭中出现。

Malandrini等人在患有虹膜异位症，上睑下垂和轻度至中度智力低下的母亲和2个儿子中（2001）确定了PAX6基因的错义突变（S119R；607108.0023）。儿子还患有水平眼球震颤，行为改变和弥漫性肌张力低下。3例患者的脑部MRI均正常。作者认为，错义突变与虹膜虹膜和上睑下垂有关，也可能与该家族中观察到的认知功能障碍有关。

莫里森等人在一个男孩的左眼局部无虹膜表现为假性结肠瘤（2002）确定了在PAX6同源结构域的错义突变的杂合性（R242T；607108.0022）。没有先天性眼畸形的家族史。患者的右眼完全正常，随后在其表型正常的母亲的血液DNA中鉴定出该突变，表明其低外显率。D'Elia等人的分子分析（2006）揭示了R242T同源域和配对域的DNA结合特性没有改变。但是，该突变降低了对胰蛋白酶消化的敏感性，导致突变蛋白水平升高。D'Elia等（2006年）提示R242T表型可能是由于PAX6蛋白异常增加所致，与报道的眼表型对PAX6剂量增加的敏感性保持一致（Schedl等，1996）。

Ticho等人在一个6岁的白人男孩中患有部分性无虹膜，轻度平衡障碍，手部震颤和学习障碍（2006）确定了PAX6基因中的剪接位点突变（607108.0024）。

Graziano等人在一个9.5岁的女孩中患有无虹膜，共济失调和中度智力障碍（2007）确定了PAX6基因的无意义突变的杂合性（607108.0025）。作者指出，由于大多数研究的重点都在眼表型上，因此难以评估PAX6突变患者中精神缺陷的真实患病率。他们还指出，不能排除其他未知基因变异在该患者中的作用。

Atchaneeyasakul等（2006年）描述了来自6个无关家庭的10名泰国无虹膜患者的眼科发现和PAX6基因的突变分析。7例患者发展为白内障，6例患者发展为青光眼。突变分析表明有4种不同的截断突变，其中2种是从头突变。所有突变均导致PAX6蛋白功能丧失。Atchaneeyasakul等（2006年）得出结论，他们的数据证实了家族间和家族内可变表型的表现，其潜在机制可能是单倍剂量不足或显性负突变。

亨德森（Henderson）等人在一个患有虹膜虹膜，小眼症，小头畸形和咖啡斑的女孩中（2007）鉴定了PAX6（R38W；607108.0026），NF1（R192X；613113.0046）和OTX2（Y179X；600037.0004）基因中的杂合突变。她的母亲患有NF1和PAX6突变，患有I型神经纤维瘤病（NF1; 162200），典型的眼缺陷是视网膜纤维瘤，视神经胶质瘤和虹膜上的肉眼明显的Lisch结节。此外，尽管她的眼睛大小正常，但瞳孔大小正常，她的角膜小，白内障，视神经发育不全，眼球震颤和轻度虹膜基质发育不全。先证者的父亲曾由Ragge等人研究过（2005年）并且是OTX2杂合突变的杂合子，最初被诊断为Leber先天性黑病（LCA;参见204000），但也具有LCA的非典型特征，包括双侧轻度微眼，轻度微角膜和虹膜角膜粘连（参见MCOPS5，610125）。亨德森等（2007年）指出，鉴于PAX6，OTX2或NF1中的突变会导致多种严重的发育缺陷，因此先证者的表型令人惊讶地温和。

▼ 动物模型
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Lyon（1988）提出，在老鼠2号染色体上的“小眼睛”（Sey）可能与aniridia-2同源，因为在人11p和老鼠2号染色体之间存在一个保守的同源性区域。van der Meer-de Jong等人的观点证实了这一建议（1990）通过种间回交进行连锁作图，发现Sey基因位于Fshb和Cas-1之间。在人类中，AN2位于2个同源基因FSHB和CAT之间。Glaser等（1990）通过研究小家鼠/家鼠和种家鼠之间的种间回交来研究Sey突变，小鼠染色体2上的该区域携带了来自近端人类11p的9个进化保守的DNA克隆。在迪基的小眼睛中，他们发现了3个克隆的缺失，这些克隆包含人类的无虹膜和Wilms肿瘤易感基因。与人类同龄人不同，Dickie杂合小眼小鼠不会发育成肾母细胞瘤。Sey和AN2的同源性是通过在人中克隆AN2基因及其在小鼠中的同源物，并在3个孤立的Sey等位基因中证实突变来建立的（Hill等，1991）。）。突变将可预测地破坏属于Pax多基因家族的基因的功能。该发育基因家族首先在果蝇中描述。称为Pax6的Pax基因与候选无虹膜基因的小鼠同源物相同。松尾等（1993年）发现纯合的小眼突变的大鼠Pax6基因内部缺失约600 bp。删除是由于单个碱基插入产生了异常的5个主要供体剪接位点。他们表明，纯合子胚胎中的前中脑c细胞到达了眼，但没有进一步迁移到鼻腔，这表明Pax6基因参与了从前中脑进行神经c细胞的迁移。

Quiring等（1994）分离了果蝇基因，该果蝇基因既包含配对框又包含同源框，并且与在小眼中突变的小鼠Pax6基因具有广泛的序列同源性。他们发现，果蝇基因定位在靠近“无眼”基因座的区域中的第IV染色体上（ey）。两个自发突变包含可转座元件插入克隆基因并影响基因表达，特别是在眼原基中，从而确定克隆基因编码“ ey”。果蝇的眼睛，小鼠的小眼睛和人类无虹膜是由同源基因编码的发现表明，尽管眼睛形态和发育模式存在很大差异，但脊椎动物和昆虫的眼睛形态发生都处于相似的遗传控制之下。祖克（1994）指出，达尔文在《物种起源》一书中谈到了在解释极端完美和复杂器官演变过程中遇到的困难，并着眼于眼睛。此外，Salvini-Plawen和Mayr（1977）在研究眼睛的进化过程中说：“几乎不需要说服力就可以说服脊椎动物的晶状体眼和昆虫的复眼是孤立的进化过程。” 果蝇复眼由800个小平面或小眼组成，每个小平面包含感光神经元，辅助细胞和晶状体。

Schedl等（1996）产生了携带人PAX6基因座的YAC转基因小鼠。当转入小眼背景时，转基因拯救了突变表型。令人惊讶的是，在野生型背景上携带多个拷贝的小鼠显示出特定的眼睛发育异常，但没有其他表达该基因的组织发育异常。Schedl等（1996）评论了11号染色体部分重复（包括PAX6基因座）的患者中眼部异常的发生。人类基因在转基因小鼠中的简单过度表达会引起异常的事实，对于人类三体性小鼠模型的产生是令人鼓舞的。他们指出，携带大片段DNA的转基因产品的产生应使其范围缩小，并鉴定出负责三体表型特定方面的基因。

Collinson等（2001年）文献描述了杂合小眼小鼠的晶状体缺陷和嵌合野生型/杂合嵌合体发育中的晶状体中杂合性Pax6 +/-细胞的自主缺陷。他们通过分析嵌合体中杂合细胞的分布确定了2个单独的晶状体缺陷：杂合突变细胞比野生型不易掺入晶状体中，而掺入晶状体的细胞则不能有效地维持在晶状体上皮的增殖中。因此，嵌合眼的晶状体从胚胎第16.5天开始主要是野生型，而杂合细胞通常对所有其他眼组织有贡献。胎儿和成年嵌合体中的眼球大小以及虹膜和角膜缺损已通过多达80％的突变细胞得到矫正。

Ramaesh等（2003）发现杂合的Pax6 +/-小眼小鼠的角膜异常与PAX6杂合患者的无虹膜相关性角膜病变相似。小鼠表现出杯状细胞入侵，提示Pax6 +/-角膜缘干细胞功能受损。cytokeratin-12（601687）的异常表达，可能导致更大的上皮脆性; 以及与年龄有关的角膜变性，这可能反映出对累积的环境损伤的伤口愈合反应不佳。Ramaesh等（2003年）建议这些发现扩展了人类无虹膜的这种小鼠模型的相关性，以包括角膜异常。

Ramaesh等（2006年）测试了Pax6 +/-基因型是否影响培养中的角膜伤口愈合反应，包括基质细胞凋亡，上皮细胞迁移速率和基质金属蛋白酶9（MMP9; 120361）分泌。他们得出的结论是，异常伤口愈合反应的累积效应（其特征在于基质细胞凋亡增加和MMP9分泌水平降低）可能有助于Pax6 +/-小鼠的角膜变化。

Li等（2007）创建并检查了Pax6突变小鼠嵌合体，从出生后（P）0到P10。他们发现Sey / Sey视网膜神经元出生后无法存活。在视网膜中发现了少量的Pax6空细胞，这些细胞促成了起源于视网膜外的与血管相关的细胞。此外，与以前的报道相反，Sey / +细胞确实有助于晶状体上皮，而Sey / Sey细胞却不有助于视网膜前色素上皮。