烟酰胺核苷酸腺苷转移酶1

辅酶 NAD 及其衍生物参与数百种代谢氧化还原反应，并用于蛋白质 ADP 核糖基化、组蛋白去乙酰化和一些 Ca（2+）信号通路。NMNAT（ EC 2.7.7.1 ）是 NAD 生物合成的中心酶，催化烟酰胺单核苷酸（NMN）或烟酸单核苷酸（NaMN）与 ATP 的 AMP 部分缩合形成 NAD 或 NaAD（ Zhang et al., 2003 ） .

▼ 克隆与表达

通过在 EST 数据库中搜索与从胎盘中纯化的 NMNAT1 肽片段相似的序列，然后对胎盘 cDNA 文库进行 PCR，Emanuelli 等人（2001）克隆 NMNAT1。推导出的 279 个氨基酸蛋白质的计算分子量为 31.9 kD。它包含一个保守的 N-末端腺苷酸转移酶基序、一个 N-末端 N-糖基化位点和几个潜在的跨膜区域。Northern印迹分析检测到在所有检查的组织中以不同水平表达的3.1-和4.1-kb转录物。3.1-kb的转录本更丰富，在骨骼肌、心脏、肝脏和肾脏中的表达最高；胸腺和脾脏呈微弱信号。除淋巴瘤细胞系和慢性髓性白血病细胞系外，所有检查的肿瘤细胞系中的表达均降低。纯化的重组 NMNAT1 通过 SDS-PAGE 迁移，表观分子量为 33 kD。凝胶过滤分析检测到表观分子量为 139 kD 的活性重组酶，

施威格等人（2001）从淋巴母细胞 cDNA 文库中克隆了 NMNAT1。推导的蛋白质包含 N 端核定位信号。免疫荧光显微镜将内源性 NMNAT1 定位到人成纤维细胞和肝癌细胞系的细胞核中。

费尔南多等人（2002）确定人和小鼠 NMNAT1 蛋白具有 78.4% 的氨基酸同一性。Northern 印迹分析在骨骼肌、心脏和所有检查的大脑区域中检测到丰富的 3.1-kb 转录物和不太丰富的 4.1-kb 转录物。

使用免疫荧光分析，Berger 等人（2005）表明荧光标记的 NMNAT1 仅位于转染的 HeLa 和 HEK293 细胞的细胞核内，类似于内源性蛋白质。

除了 NMNAT1 的规范异构体 1 和替代异构体 2，Bedoni 等人（2020）确定了健康人体组织中存在的第三种异构体。在所有测试的组织中，同工型 1 的表达水平最高，其次是同工型 2；新的异构体 3 表达水平较低，但总是被检测到。

Sasaki 等人使用缺乏核定位信号的 Nmnat1-lacZ 融合蛋白（2020）表明 Nmnat1 在小鼠视网膜中普遍表达。

▼ 基因结构

费尔南多等人（2002）确定 NMNAT1 基因包含 4 个外显子。

▼ 测绘

通过 FISH，Emanuelli 等人（2001）将 NMNAT1 基因对应到染色体 1p35-p32。Southern印迹分析表明NMNAT1是一个单拷贝基因。

使用 FISH，费尔南多等人（2002）将 NMNAT1 基因对应到染色体 1p36.2 的一个区域，该区域显示与远端小鼠染色体 4 同线性。FISH 和基因组序列分析确定了染色体 3、4、14 和 15 上的几个 NMNAT1 同源物。

▼ 生化特征

周等人（2002）解决了 NMNAT1 与 NAD、脱酰胺-NAD 和抗癌药物噻唑呋喃的不可水解类似物复合的晶体结构。这些结构表明该酶对 NMN 和 NaMN 具有广泛的底物特异性以及噻唑呋喃核苷酸的腺苷酸化机制。晶体结构还表明，NMNAT1 形成一个桶状六聚体，预测的核定位信号序列位于桶的外表面，支持其在与核转运蛋白相互作用中的功能作用。分析超速离心结果与在某些条件下溶液中六聚体的形成一致。

▼ 基因功能

Emanuelli 等人（2001）证实重组 NMNAT1 表现出腺苷酸转移酶活性，在 ATP 存在下将 NMN 转化为 NAD。当 deamido-NMN 用作底物时，反应速率与 NMN 相当，但 K（m）较高，表明酰胺途径占主导地位。NMNAT1 对二价阳离子有绝对要求，具有 12 mM Mg（2+）的最佳活性，并且活性被几种重金属离子抑制。NMNAT1 还显示出广泛的最适 pH 值，范围从 6.0 到 8.0，类似于从其他物种中纯化的 NMNAT。

施威格等人（2001）证明 NMNAT1 抑制重组人聚（ADP-核糖）聚合酶-1（ADPRT; 173870 ）约 35%，它完全阻止了支链 ADP-核糖聚合物的形成。NMNAT1 本身不是 ADP 核糖基化的受体蛋白。与核提取物一起孵育导致重组 NMNAT1 的磷酸化。

在沃勒变性缓慢（wld-s）小鼠中，由于突变导致由泛素组装蛋白 Ufd2a（ 603753 ）和 Nmnat1 组成的嵌合蛋白（Wld-s）过表达，因此对轴突损伤的反应延迟了沃勒变性。荒木等人（2004）证明增加的 Nmnat 活性是造成 Wld-s 蛋白的轴突保留活性的原因。此外，他们证明了 Sirt1（ 604479 ）是导致轴突保护的 Nmnat 活性增加的下游效应器。荒木等人（2004）得出的结论是，旨在增加 NAD 供应和/或 SIR2 激活的新治疗策略可能对治疗以轴突病和神经变性为特征的疾病有效。

使用纯化的重组蛋白，Berger 等人（2005）比较了 NMNAT1、NMNAT2（ 608701 ）和 NMNAT3（ 608702 ）的酶特性。NMNAT3 表现出对底物修饰的高耐受性。与 NMNAT1 优选的 NAD+ 合成相反，NMNAT2 和 NMNAT3 也可以直接从还原的烟酰胺单核苷酸形成 NADH。多种生理中间体对 NMNAT 催化活性的影响很小。然而，没食子单宁是 NMNAT 催化活性的有效抑制剂。

果蝇研究（见动物模型）揭示了 NAD 合酶烟酰胺单核苷酸腺苷酸转移酶对活动诱导的神经变性和损伤诱导的轴突变性的保护作用（Zhai 等人，2006 年，MacDonald 等人，2006 年）。翟等（2008）表明 NMNAT 过表达还可以防止共济失调蛋白（ 601556 ）诱导的神经退行性变，这表明 NMNAT 具有一般的神经保护功能。它部分通过蛋白酶体介导的途径以类似于热休克蛋白 70（HSP70; 140550）。NMNAT 在生化分析和培养细胞中均显示出伴侣功能，并且与已知的伴侣具有显着的结构相似性。此外，它在多聚谷氨酰胺扩增蛋白过表达后在大脑中上调，并与伴侣 Hsp70 一起募集到蛋白质聚集体中。翟等（2008）得出结论，他们的结果表明 NMNAT 作为一种应激反应蛋白，可作为神经元维持和保护的伴侣。

▼ 分子遗传学

莱伯先天性黑蒙 9

在 8 个患有严重 Leber 先天性黑蒙的家庭（LCA9；608553）中，Koenekoop 等人（2012 年）确定了 NMNAT1 基因中错义突变的纯合性或复合杂合性（参见，例如，608700.0001 - 608700.0007），这些突变与每个家族中的疾病分离。

在 11 名患有严重 LCA 的先证者中，Chiang 等人（2012）鉴定了 NMNAT1 基因中错义和/或无义突变的复合杂合性（参见，例如，608700.0002 - 608700.0004和608700.0006）。最常见的变体 E257K（ rs150726175 ; 608700.0002 ）在所有 11 个先证者中作为 2 个变体等位基因中的 1 个存在，估计等位基因频率为 0.001。

Falk 等人在来自 14 个严重 LCA 家庭的受影响个体中（2012）鉴定了 NMNAT1 基因中错义和/或移码突变的纯合性或复合杂合性（参见例如608700.0009），包括 6 名携带 1 个等位基因 E257K 突变的患者。

Perrault 等人在 261 名 LCA 先证者中有 22 名没有已知 LCA 基因突变（2012）确定了 NMNAT1 基因突变的纯合性（ 608700.0006 ）或复合杂合性（参见例如608700.0002和608700.0005 ）。在 7 名先证者中，仅发现了一个杂合 NMNAT1 突变，但由于他们呈现出与鉴定出 2 个突变的患者相同的表型，因此他们很可能具有第二个未检测到的 NMNAT1 突变等位基因。检测到的最常见突变是 E257K 变体，在 NMNAT1 突变的 29 个索引病例中有 23 个存在 1 个等位基因。

在阿拉伯姐妹和兄弟中，患有早发性视网膜营养不良并伴有中央钱币状黄斑萎缩，Khan 等人（2018 年）确定了 NMNAT1 基因（N167S；608700.0012）中错义突变的纯合性，该突变与家族中的疾病分离，在公共变异数据库中未发现。

Nash 等人对一名患有早发性视网膜营养不良和缺损样黄斑萎缩的 26 岁印度女性进行了研究（2018）确定了 NMNAT1 基因（E91K; 608700.0013 ）中错义突变的纯合性。一名同样受影响的 14 岁高加索女孩被发现是常见的 E257K 变体和 NMNAT1 基因（N18S；608700.0014）中的另一个错义突变的复合杂合子。

Bedoni 等人来自西班牙的 76 名 LCA 或早发性视网膜营养不良患者队列（2020 年）确定了一名 6 岁的 LCA 男孩，他是常见 E257K 变体的复合杂合子，并且 NMNAT1 基因（608700.0010）中有一个 7.4 bp 的重复。

在患有早发性进行性视网膜功能障碍伴中心凹发育不全的埃及兄弟姐妹中，Bedoukian 等人（2020）鉴定了 NMNAT1 基因中的复合杂合突变：E257K 变体和另一个错义突变（V82L; 608700.0015 ）。作者得出结论，NMNAT1 突变导致一致的表型，其特征是早发性进行性全视网膜功能障碍，影响视锥细胞多于视杆细胞，主要是中央异常，从发育不全到中央凹萎缩，支持 NMNAT1 在中央视网膜发育中的关键作用和维护。

在患有严重黄斑受累的儿童期发病的视杆锥细胞营养不良的姐妹和兄弟中，Kumaran 等人（2021）确定了 NMNAT1 基因中 E257K 和 N18S 突变的复合杂合性，并指出这些病例扩展了与 NMNAT1 基因相关的表型谱。

脊椎骨骺发育不良、感音神经性听力损失、智力发育受损和 Leber 先天性黑蒙

在一个意大利兄弟姐妹和一个无关的意大利男孩中，患有脊椎骨骺发育不良、感觉神经性听力损失、智力发育受损和 Leber 先天性黑蒙（SHILCA; 619260 ），Bedoni 等人（2020）确定了 NMNAT1 基因（ 608700.0010 ）内 7.4-kb 重复的纯合性。

Abad-Morales 等人在一名患有 SHILCA 综合征的 2 岁西班牙女孩中（2021）确定了 NMNAT1 基因中 7.4-kb 重复和剪接突变的复合杂合性（ 608700.0011 ）。

▼ 动物模型

翟等（2006）发现果蝇中 Nmnat 的敲低导致视网膜神经变性，神经活动加剧了这种变性。神经变性不依赖于细胞凋亡。无活性 Nmnat 突变体的过表达保护突变视网膜免受活动诱导的神经变性，表明 Nmnat 在 NAD 合成和维持神经元完整性方面具有双重作用。

研究易患青光眼的小鼠（DBA/2J 品系），Williams 等人（2017）表明线粒体异常是神经元功能障碍的早期驱动因素，发生在可检测到的退化之前。烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD+，一种能量和氧化还原代谢的关键分子）的视网膜水平会随着年龄的增长而降低，并使老化的神经元容易受到与疾病相关的损伤，包括眼内压升高。口服 NAD+ 前体烟酰胺（维生素 B3）和/或基因治疗（驱动 Nmnat1 的表达，一种关键的 NAD（+）产生酶）在预防和干预方面都具有保护作用。在测试的最高剂量下，93% 的眼睛没有发生青光眼。威廉姆斯等人（2017）得出的结论是，他们的结果支持在青光眼和其他可能与年龄相关的神经退行性病变中使用维生素 B3。

佐佐木等人（2020）指出，敲除小鼠中的 Nmnat1 是胚胎致死的。他们发现在 2 个月大的小鼠中条件性敲除 Nmnat1 会导致感光细胞丧失并抑制视网膜功能，从而导致严重的视网膜变性。Nmnat1 的光感受器特异性耗竭也导致视网膜变性，这可以通过 Nmnat1 的转基因表达部分挽救。进一步的分析表明，光感受器中 Nmnat1 的缺失激活了 Sarm1（ 607732 ），并且 Sarm1 是随后的光感受器退化和视觉功能丧失所必需的。因此，Sarm1 的消耗挽救了 Nmnat1 缺陷视网膜的视网膜变性。

▼ 等位基因变体（ 15个精选示例）：

.0001 LEBER 先天性黑毛病 9
NMNAT1、TER280GLN
在一个患有 Leber 先天性黑蒙（LCA9; 608553 ）的大型近亲巴基斯坦家庭的受影响成员中，最初由Keen 等人报道（2003），Koenekoop 等人（2012）确定了 NMNAT1 基因中 838T-C 转换的纯合性，导致 ter280 到 gln（X280Q）取代，预计会延长蛋白质。

.0002 LEBER 先天性黑毛病 9
NMNAT1，GLU257LYS（rs150726175）
在 5 名患有严重 Leber 先天性黑蒙（LCA9; 608553 ）的先证者中，Koenekoop 等人（2012）在 NMNAT1 基因的外显子 5 中发现了一个 769G-A 转换，导致蛋白质相互作用域界面中的一个保守残基处发生 glu257-to-lys（E257K）取代，预计会干扰六聚体的形成。在 1 个先证者中发现了纯合突变，并且在其他 4 个先证者中与 NMNAT1 基因中的另一个错义突变存在复合杂合性（参见，例如，608700.0003 - 608700.0005）。所有突变在每个家族中都与疾病分离，并且在 200 名对照中未发现。在来自 E257K 纯合子患者的红细胞（RBCs）中，与来自他的杂合子母亲的红细胞中的 NAD 浓度相比，NAD 浓度显着降低，这表明突变蛋白的酶促功能降低。在转染的 HeLa 细胞中进行的免疫组织化学研究表明，野生型 NMNAT1 显示出强烈的核染色，而 E257K 突变体在细胞质中的细胞核外强烈染色。此外，突变蛋白对泛素染色呈阳性，表明该突变可能影响蛋白质折叠。与野生型相比，体外测定显示 E257K 突变蛋白的酶活性显着降低。

在 11 名患有严重 LCA 的先证者中，Chiang 等人（2012）鉴定了 NMNAT1 基因中 E257K 突变和另一个错义或无义突变的复合杂合性（参见例如 N273D，608700.0003；V151F，608700.0004；和 W169X，608700.0006）。蒋等人（2012）指出 E257K（ rs150726175 ）的等位基因频率估计为 0.001，而其余变体尚未在任何公共数据库中报告。

在 6 名 LCA 先证者中，Falk 等人（2012）确定了 E257K 突变和 NMNAT1 基因中另一个错义或移码突变的复合杂合性。

佩罗等人（2012 年）在 29 名 LCA 先证者中的 23 名中发现了 1 个等位基因上的 E257K 变异，其中检测到 NMNAT1 突变。

在一名患有 LCA 的 6 岁西班牙男孩中，Bedoni 等人（2020）确定了 E257K 变体的复合杂合性和 NMNAT1 基因（ 608700.0010 ）内的 7.4-kb 重复。

Nash 等人对一名患有早发性视网膜营养不良和缺损样黄斑萎缩的 14 岁高加索女孩（病例 2）进行了研究（2018 年）鉴定了 NMNAT1 基因中的复合杂合突变：E257K 和 c.53A-G 转换，导致 asn18 到 ser（N18S；608700.0014）取代。N18S 变异存在于 gnomAD 数据库中 276,912 个等位基因中的 5 个（次要等位基因频率，0.000018）。作者指出，该患者的 ERG 发现显示明视和暗视反应减少，与视锥细胞营养不良一致。

Bedoukian 等人在一位患有早发性进行性视网膜功能障碍和中心凹发育不全的埃及兄弟姐妹中，与视锥细胞营养不良一致（2020）鉴定了 NMNAT1 基因中的复合杂合突变：E257K 和 c.245T-C 转换，导致 val82 到 ala（V82A; 608700.0015 ）替换。他们未受影响的父母都是其中一种突变的杂合子。

在患有严重黄斑受累的儿童期发病的视杆锥细胞营养不良的姐妹和兄弟中，Kumaran 等人（2021）确定了 NMNAT1 基因中 E257K 和 N18S 突变的复合杂合性。他们未受影响的父母都是其中一种突变的杂合子。

.0003 LEBER 先天性黑毛病 9
NMNAT1、ASN273ASP
在一名患有严重 Leber 先天性黑蒙（LCA9; 608553 ）的 56 岁法裔加拿大女性中， Koenekoop 等人（2012）确定了 NMNAT1 基因外显子 5 中 817A-G 转换的复合杂合性，导致保守残基处的 asn273-to-asp（N273D）取代和 E257K 取代（ 608700.0002 ）。突变与家族中的疾病分离，在 200 名对照中未发现。体外测定表明，与野生型相比，两种突变蛋白的酶活性均显着降低。

在一名患有严重 LCA 的 8 岁西欧血统加拿大男孩中，Chiang 等人（2012）确定了 NMNAT1 基因中 N273D 和 E257K 突变的复合杂合性。E257K 和 N273D 突变分别遗传自他未受影响的母亲和父亲，并且在父亲等位基因上也检测到第三个突变：NMNAT1 基因中的 457C-G 颠换，导致 leu153 到 val（L153V; 608700.0008 ）配体结合位点附近的取代，预计会干扰局部相互作用并影响酶活性。在 7 岁时，ERG 主要表现为视锥细胞功能障碍，而不是所有反应的严重丧失，并且患者的诊断从“变异 LCA”修改为“视锥细胞营养不良”。

.0004 LEBER 先天性黑毛病 9
NMNAT1，VAL151PHE
在一名患有严重 Leber 先天性黑蒙（LCA9; 608553 ）的欧洲女性中，Koenekoop 等人（2012）确定了 NMNAT1 基因外显子 5 中 451G-A 转换的复合杂合性，导致腺苷酸转移酶结构域中的一个保守残基发生 val151-to-phe（V151F）取代，以及 E257K 取代（ 608700.0002 ）。突变与家族中的疾病分离，在 200 名对照中未发现。体外测定表明，与野生型相比，两种突变蛋白的酶活性均显着降低。

在一名患有严重 LCA 的 26 岁希腊血统的加拿大男子中，Chiang 等人（2012）确定了 NMNAT1 基因中 V151F 和 E257K 突变的复合杂合性。在 6 个月大时，患者被诊断患有色素性视网膜炎（见268000），但后来诊断为 LCA。严重的视力丧失发生在 18 岁左右，在 20 岁时仍能看到颜色和形状，此时他开始使用导盲犬。颜色和形状分别在 22 岁和 24 岁时消失，到 26 岁时，患者只能区分明暗。眼科检查可见眼球运动游走，黄斑萎缩性病变，血管变细，骨针状色素沉着。

.0005 LEBER 先天性黑毛病 9
NMNAT1，ARG207TRP
在一名 13 岁的法裔加拿大男孩患有严重的 Leber 先天性黑蒙（LCA9; 608553 ），Koenekoop 等人（2012）确定了 NMNAT1 基因外显子 5 中 619C-T 转换的复合杂合性，导致腺苷酸转移酶结构域中的 arg207 到 trp（R207W）取代和 E257K 取代（ 608700.0002 ）。突变与家族中的疾病分离，在 200 名对照中未发现。体外测定表明，与野生型相比，两种突变蛋白的酶活性均显着降低。

在 7 名与 LCA 无关的先证者中，Perrault 等人（2012）确定了 NMNAT1 基因中 R207W 和 E257K 突变的复合杂合性。

.0006 LEBER 先天性黑毛病 9
NMNAT1、TRP169TER
在一名患有严重 Leber 先天性黑蒙（LCA9; 608553 ）的 33 岁爱尔兰女性中， Koenekoop 等人（2012）确定了 NMNAT1 基因外显子 5 中 507G-A 转换的复合杂合性，导致 trp169 到 ter（W169X）取代，以及外显子 5 中的 710G-T 颠换，导致 arg237 到- leu（R237L; 608700.0007 ）取代，均在腺苷酸转移酶结构域的保守残基处。她未受影响的父母各有 1 个突变的杂合子，在 200 名对照中均未发现这两种突变。

在 4 名患有严重 LCA 的先证者中，Chiang 等人（2012）确定了 NMNAT1 基因中 W169X 和 E257K（ 608700.0002 ）突变的复合杂合性。蒋等人（2012）指出，这些携带无义突变 W169X 与 E257K 组合的患者在出生时都是盲人，仅存在不同程度的光感知，而携带各种错义突变与 E257K 组合的 5 名患者视力下降出生几年后。

Perrault 等人是一名 16 岁的 LCA 女孩，她的父母是阿尔及利亚近亲出生（2012）确定了 NMNAT1 基因中 W169X 突变的纯合性。她未受影响的父母和姐姐是该突变的杂合子，在 200 名对照中未发现该突变。患者自4岁起有高度远视、夜盲症、数指水平视力和黄斑改变。

.0007 LEBER 先天性黑毛病 9
NMNAT1，ARG237LEU
讨论 Koenekoop 等人在患有严重 Leber 先天性黑蒙（LCA9; 608553 ）的患者中以复合杂合状态发现的 NMNAT1 基因中的 arg273-to-leu（R273L）突变（2012），见608700.0006。

.0008 LEBER 先天性黑毛病 9
NMNAT1，LEU153VAL
讨论了在患有严重 Leber 先天性黑蒙（LCA9; 608553 ）的患者中以复合杂合状态发现的 NMNAT1 基因中的 leu153-to-val（L153V）突变， Chiang 等人（2012），见608700.0003。

.0009 LEBER 先天性黑毛病 9
NMNAT1，VAL9MET
Falk 等人的 3 个同胞和 2 个表亲来自巴基斯坦血统，患有 Leber 先天性黑蒙（LCA9; 608553 ）（2012）确定了 NMNAT1 基因外显子 2 中 25G-A 转换的纯合性，导致高度保守残基处的 val9-to-met（V9M）取代。该突变与谱系中的疾病分离，在 501 名对照或任何公共数据库中均未发现。只有 1 名受影响的人有孤立的 LCA；其他 LCA 患者中有 3 名也患有先天性耳聋，在这些患者以及其他 2 名患有先天性耳聋的家庭成员中，GJB2 基因（W24X；121011.0003）中的无义突变纯合性已知会导致耳聋（参见 DFNB1A, 220290）被识别。4 名 LCA 患者的其他特征包括整体发育迟缓和自闭症；福尔克等人（2012）指出，这些报告可能与 LCA 的遗传病因和该谱系中的耳聋有不同的遗传病因。

.0010 脊柱骨骺发育不良、感觉神经性听力损失、智力发育受损和 LEBER 先天性黑蒙
LEBER 先天性黑毛病 9，包括
NMNAT1，7.4 KB DUP
脊椎骨骺发育不良、感音神经性听力损失、智力发育受损和 Leber 先天性黑蒙

一名意大利兄弟（UD-NA011-P1）和姐妹（UD-NA011-P2）以及一名无关的意大利男孩（P3; 947-13）患有脊椎骨骺发育不良、感音神经性听力损失、智力发育受损和 Leber 先天性黑蒙（SHILCA ; 619260），贝多尼等人（2020）鉴定了涉及 NMNAT1 基因的外显子 4 和 5 的 7.4 kb 重复（c.299+526_Ter968dup, NM_022787.3）的纯合性，跨越内含子 3 的开头到 3 素 UTR 的中间（chr1:10,036,359-10,043,727 , GRCh37）。未受影响的父母是重复的杂合子，发现它嵌入一个共同的单倍型中，表明它代表了一个创始人突变。作者认为，复制片段两侧的 Alu 元素 AluSx 和 AluSx3 可能通过非等位基因同源重组介导了串联复制事件。对患者成纤维细胞的分析显示 NMNAT1 下调了 4 倍，RT-PCR 显示异常 mRNA 同种型的异质群体，不同地显示内含子 3 的部分保留、外显子 4 的重复以及外显子 4 和部分外显子 5 的重复，

Abad-Morales 等人在一名患有 SHILCA 综合征的 2 岁西班牙女孩中（2021）确定了 NMNAT1 基因内含子 4 中 7.4-kb 重复和剪接突变（c.439+5G-T）的复合杂合性。她未受影响的父亲是保加利亚人，是剪接突变的杂合子；由于孩子是通过卵子捐赠程序出生的，因此无法从她的亲生母亲那里获得 DNA。与对照组相比，先证者中的总 NMNAT1 表达减少了约 25%。表达测定表明，重复降低了已知 NMNAT1 经典同工型 1 和替代同工型 2 的水平，而剪接突变改变了 NMNAT1 同工型的相对表达。

莱伯先天性黑蒙 9

贝多尼等人（2020）在西班牙队列中进行了 PCR 筛查，该队列由 76 名 Leber 先天性黑蒙（LCA）或早发性视网膜营养不良患者组成，并确定了一名患有 LCA（LCA9; 608553 ）的 6 岁男孩，他是常见 E257K 的复合杂合子NMNAT1 基因（ 608700.0002 ）中的变体和 7.4-bp 重复。西班牙男孩的单倍型分析揭示了与意大利患者共享的重复附近的罕见杂合 SNP 基因型，表明常见且可能是遥远的祖先遗传事件。

.0011 脊柱骨骺发育不良、感觉神经性听力损失、智力发育受损和 LEBER 先天性黑蒙
NMNAT1、IVS4、GT、+5
讨论 NMNAT1 基因内含子 4 中的剪接突变（c.439+5G-T，NM_022787.3），该突变在一名患有脊椎骨骺发育不良、感音神经性听力损失的 2 岁西班牙女孩中以复合杂合状态发现，Abad-Morales 等人的智力发育受损和 Leber 先天性黑蒙（SHILCA; 619260 ）（2021），见608700.0010。

.0012 LEBER 先天性黑毛病 9
NMNAT1, ASN167SER
在一个近亲阿拉伯家庭的姐妹和兄弟中，他们在生命的最初几年内患有视网膜变性，并伴有钱币状黄斑萎缩（LCA9; 608700 ），Khan 等人（2018）确定了 NMNAT1 基因中 c.500A-G 转换的纯合性，导致 NMNAT 域内高度保守的残基处发生 asn167 到 ser（N167S）取代。该突变与家族中的疾病分离，在 ExAC 或 gnomAD 数据库中未发现。患者样本不可用于突变的功能分析。在姐姐身上进行的视网膜电图显示，视锥细胞的反应比视杆细胞的反应减少，这与视锥细胞营养不良一致。

.0013 LEBER 先天性黑毛病 9
NMNAT1、GLU91LYS
在一名患有早发性视网膜营养不良和缺损样黄斑萎缩（LCA9; 608700 ）的 26 岁印度女性（病例 1）中，Nash 等人（2018 年）确定了 NMNAT1 基因中 c.271G-A 转换（c.271G-A，NM_022787.3）的纯合性，导致在保守残基处发生 glu91-to-lys（E91K）取代。该变体存在于 gnomAD 数据库中 245,660 个等位基因中的 1 个中（次要等位基因频率，0.000004）。作者认为该患者的中心视力丧失和 ERG 发现与视锥细胞营养不良一致。

.0014 LEBER 先天性黑毛病 9
NMNAT1、ASN18SER
讨论 NMNAT1 基因中的 c.53A-G 转换，导致 asn18 到 ser（N18S）取代，这在早发性视网膜营养不良和严重黄斑萎缩（LCA9; 608553）由纳什等人（2018）和库马兰等人（2021），见608700.0002。

.0015 LEBER 先天性黑毛病 9
NMNAT1，VAL82ALA
讨论 NMNAT1 基因中的 c.245T-C 转换，导致 val82 到 ala（V83A）取代，在埃及兄弟姐妹中发现了复合杂合状态，患有早发性进行性视网膜功能障碍和中心凹Bedoukian等人的发育不全（LCA9；608553）（2020），见608700.0002。